Oncopeptides硬剛FDA，勝算幾何？

       美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)途徑始于1992年，最初是為鼓勵(lì)艾滋病治療藥物的開發(fā)而設(shè)立的，后來(lái)慢慢擴(kuò)展到其他臨床急需治療藥物。這一政策的核心是允許使用替代終點(diǎn)，從而幫助FDA能夠更快地批準(zhǔn)某些藥物。

       加速批準(zhǔn)途徑包括快速通道（Fast Track）、突破性療法（Breakthrough Therapy）、優(yōu)先審評(píng)（Priority Review），以及加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）。其中，快速通道、突破性療法和優(yōu)先審評(píng)是特定藥物資格認(rèn)定，而加速批準(zhǔn)是藥物批準(zhǔn)途徑。

       FDA規(guī)定，加速批準(zhǔn)的藥物在上市后仍需繼續(xù)開展確證性臨床試驗(yàn)，來(lái)觀察藥物的臨床療效。如果藥物能提供臨床獲益，最終將獲得常規(guī)批準(zhǔn)或完全批準(zhǔn)。如果藥物不能證實(shí)臨床獲益，F(xiàn)DA有權(quán)撤銷原來(lái)的加速批準(zhǔn)。

       加速批準(zhǔn)政策自實(shí)施以來(lái)，已有近300個(gè)藥品通過(guò)此途徑獲得批準(zhǔn)，其中13%已被FDA撤銷批準(zhǔn)。不過(guò)，由于"后續(xù)研究失敗"與"FDA試圖撤回加速批準(zhǔn)"之間存在漫長(zhǎng)的鴻溝，因此，F(xiàn)DA對(duì)加速批準(zhǔn)的撤回并不容易。

       Oncopeptides因核心產(chǎn)品被撤市，起訴FDA

       近日，Oncopeptides就其核心藥物Pepaxto被FDA撤銷加速批準(zhǔn)一事，向FDA提出上訴，以求重回美國(guó)市場(chǎng)。

       Pepaxto（Melphalan flufenamide,Melflufen）是一款靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)（PDC）藥物。結(jié)構(gòu)上，Pepaxto由烷化劑類化療藥Melphalan與對(duì)氟苯 丙 胺酸乙酯通過(guò)酰胺鍵結(jié)合而成。Oncopeptides利用PDC平臺(tái)開發(fā)出Pepaxto，將烷化劑Melphalan有效荷載遞送至腫瘤細(xì)胞中，隨后，Pepaxto的偶聯(lián)肽被氨肽酶裂解，釋放出melphalan，起到特異性殺傷作用。臨床前試驗(yàn)顯示，Pepaxto殺死骨髓瘤細(xì)胞的效力比直接使用烷化劑高50倍。

       2021年2月，基于在骨髓瘤患者中的II期臨床試驗(yàn)HORIZON的結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pepaxto上市，并要求Oncopeptides繼續(xù)開展驗(yàn)證性III期臨床試驗(yàn)。

       在隨后的III期臨床試驗(yàn)中，Pepaxto在總生存期上表現(xiàn)不佳，使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個(gè)月，而泊馬度胺組的中位生存期為25個(gè)月，而且Pepaxto組增加了多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       2021年7月，F(xiàn)DA暫停了Pepaxto的III期臨床試驗(yàn)，并發(fā)出了安全性警告。在當(dāng)年10月底的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議上，對(duì)Pepaxto的安全性進(jìn)行了評(píng)估。

       2021年10月，Oncopeptides主動(dòng)提交了Pepaxto在美國(guó)的撤市申請(qǐng)，股價(jià)因此暴跌77%。幾個(gè)月后，2022年1月，Oncopeptides卻反過(guò)來(lái)表示撤回Pepaxto退市的申請(qǐng)，原因是Oncopeptides認(rèn)為，在亞組分析中，雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高，但是對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。因此，Pepaxto要求FDA重新審查臨床數(shù)據(jù)。

       2022年9月23日，ODAC以14:2的投票結(jié)果對(duì)"Pepaxto收益-風(fēng)險(xiǎn)狀況是否對(duì)目前適應(yīng)癥患者群體有利？"這一問(wèn)題給出了否定意見。2022年12月7日，F(xiàn)DA正式宣布撤銷對(duì)Pepaxto的加速批準(zhǔn)，禁止其在市銷售。

       不過(guò)Oncopeptides并未接受失去美國(guó)市場(chǎng)的現(xiàn)狀。今年8月，Oncopeptides對(duì)FDA的撤回提出上訴，抨擊了FDA對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解釋，并表示FDA對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析不正確，Pepaxto不應(yīng)該撤出美國(guó)市場(chǎng)。

       今年9月，Oncopeptides又在Haematologica雜志上發(fā)表文章，力證Pepaxto治療組的無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)更優(yōu)。不過(guò)，這一結(jié)果對(duì)Pepaxto重返美國(guó)市場(chǎng)，或許助益不大。

       "加速批準(zhǔn)"連遭挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA被賦予"加速撤回"權(quán)力

       在Pepaxto之前，羅氏的抗VEGF藥物Avastin和AMAG的預(yù)防早產(chǎn)藥物Makena在遭到FDA撤銷"加速批準(zhǔn)"后均提出了上訴。

       Avastin于2004年首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于和化療藥物聯(lián)用治療晚期大腸癌。后來(lái)其適應(yīng)癥慢慢擴(kuò)展至非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等。2008年，在羅氏的一再努力和堅(jiān)持下，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Avastin治療晚期乳腺癌的適應(yīng)癥。

       不過(guò)在2009年，羅氏提交的驗(yàn)證療效補(bǔ)充臨床試驗(yàn)中，Avastin組在無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)十分有限。2010年，ODAC以12:1的投票結(jié)果，建議撤銷Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。

       羅氏當(dāng)然不愿意失去晚期乳腺癌這個(gè)大市場(chǎng)，于是對(duì)FDA提起上訴。不過(guò)最終以撤銷對(duì)Avastin的加速批準(zhǔn)結(jié)束。2011年11月18日，F(xiàn)DA正式撤回對(duì)Avastin晚期乳腺癌適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)。

       而預(yù)防早產(chǎn)藥物Makena的撤市過(guò)程更為曲折。Makena最初由AMAG制藥公司開發(fā)，2020年，AMAG被Covis制藥收購(gòu)。2011年，Makena獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于孕婦早產(chǎn)的預(yù)防。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Makena治療組37周以下分娩的風(fēng)險(xiǎn)為36.3%，對(duì)照組為54.9%；35周以下分娩的風(fēng)險(xiǎn)為20.6%，對(duì)照組為30.7%。Makena能夠顯著降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)約33%的概率。

       2019年，Covis姍姍來(lái)遲的遞交了Makena臨床III期結(jié)果，卻未能達(dá)到預(yù)期臨床獲益，療效甚至不如安慰劑。同一年，ODAC以9:7的投票結(jié)果建議Makena撤出市場(chǎng)。

       Covis并未接受這一建議，而是繼續(xù)掙扎。直到2022年10月，F(xiàn)DA專就Makena問(wèn)題舉行了三天的聽證會(huì)，最終以14：1的投票結(jié)果支持將Makena撤市。

       2023年4月6日，在聽證會(huì)召開6個(gè)月后，F(xiàn)DA 正式發(fā)布了Makena的撤市決定。

       至此，一個(gè)已上市銷售12年、最終被認(rèn)定無(wú)效的加速批準(zhǔn)藥物終于退出了市場(chǎng)。從Makena 撤市過(guò)程中產(chǎn)生的253份相關(guān)文件和資料中，可見撤銷加速批準(zhǔn)流程的復(fù)雜、繁瑣、耗時(shí)。

       為了提高FDA撤回加速批準(zhǔn)藥物的能力，去年6月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了一項(xiàng)改革法案。目的是讓FDA對(duì)加速批準(zhǔn)項(xiàng)目有更多控制權(quán)，包括FDA能夠在加速批準(zhǔn)之前要求藥企進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)，可強(qiáng)制其及時(shí)完成等。而對(duì)于不能證明療效的加速批準(zhǔn)藥物，F(xiàn)DA不需走很多流程就可將其從市場(chǎng)上快速撤出。

       主要參考資料：

       1.https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm.

       2.Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica；Oncopeptides.

       3.FDA adcomm again votes to pull controversial pre-term birth drug from the market；Endpoints News.