星星之火，可以燎原，一文了解減重賽道新靶點研發(fā)進展

熱門推薦：靶點 , 減重 , GLP-1 ,

作者：小餅來源：小餅

2023-09-08

在司美格魯肽取得巨大商業(yè)化成績的同時，GLP-1也成為各大藥企競相角逐的熱門靶點。目前，全球GLP-1賽道競爭逐漸白熱化。那么，除了GLP-1之外，減重賽道還有哪些新靶點可以選擇呢？

一文了解減重賽道新靶點研發(fā)進展

隨著減重市場需求的飆升，減重藥物已成為吸金較強的賽道。根據(jù)Fortune Business Insight的報告，全球抗肥胖藥物市場預計將從2023年的45.1億美元增長到2030年的228.5億美元，預測期內的復合年增長率為26.1%。

近年來，新型減肥藥的開發(fā)取得了重大進展，最令人矚目的進展之一便是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的問世。諾和諾德的司美格魯肽就是一款GLP-1受體激動劑，其顯著的減重效果，連首富馬斯克都親自在社交媒體中點贊。

司美格魯肽共有三款產品上市在售，分別為Ozempic（注射用降糖藥）、Rybelsus（口服降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥），2022年銷售額合計達到109.42億美元，首次突破百億美元大關。其中，用于減重的Wegovy，2021年6月獲FDA批準上市，當年銷售額為8.77億美元。今年上半年，Wegovy快速放量，達到17.59億美元，同比增幅高達367%。

ActRII

激活素2型受體（ActRII）是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體。ActRII受體傳導信號的活化會導致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅動脂肪流失的同時，增加患者身體的肌肉組成。

由Versanis Bio所開發(fā)的bimagrumab是一款靶向ActRII的在研單克隆抗體。在一項為期48周的臨床II期試驗中，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，與安慰劑組相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪含量的損失，并增加4.5%的無脂體重。此外，患者在停止治療12周內并未觀察到體重的增加。目前為止，觀察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，它們發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。

今年7月14日，禮來以19.25億美元收購了Versanis Bio，將bimagrumab納入旗下。這一收購為禮來的代謝疾病和肥胖適應癥管線增加了新的有力資產。

CB1

CB1是一種受體蛋白，在食欲調節(jié)和其他心臟代謝途徑中發(fā)揮著重要作用。加拿大生物技術公司 Inversago開發(fā)了一款CB1抑制劑INV-202，用于治療肥胖、糖尿病等代謝疾病。

在一項1b期試驗中，結果顯示，在28天的治療期內，INV-202在具有代謝綜合征特征的受試者中具有良好的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學作用。接受INV-202治療的受試者顯示出臨床上顯著的、漸進的體重下降，平均下降3.5公斤，而服用安慰劑的受試者的體重平均增加了0.55公斤（P<0.01）。此外，接受INV-202治療的受試者相較于接受安慰劑的受試者在血脂和血糖控制方面也展現(xiàn)出積極的趨勢，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的降低。

2023年8月10日，諾和諾德宣布收購Inversago，將擁有INV-202。諾和諾德計劃探索INV-202治療肥胖、以及肥胖相關疾病的潛力。

MC4R

黑皮質素受體4（MC4R）是一個有趣的蛋白分子，它主要在下丘腦中的一組神經元中表達，通過處理各種與能量相關的代謝信號來計算身體的能量平衡。MC4R參與控制食物攝取、能量消耗和體重控制等。

當MC4R被激活時，它會發(fā)出命令讓我們產生飽腹感；當我們的能量水平下降時，下丘腦神經元就會產生一種"該吃東西了"的激素，使MC4R失活或關閉，從而發(fā)出"餓了"的信號。已有實驗證實，MC4R是治療肥胖癥的重要靶點。

Rhythm公司研發(fā)的Setmelanotide是一款MC4R激動劑，它是一種通過二硫鍵相連而成的環(huán)肽藥物，通過結合MC4R并將其激活后，釋放出飽腹感信號，從而減少食物攝入和增加能量消耗，最終起到降低體重的作用。2020年11月，setmelanotide獲FDA批準上市，商品名為Imcivreetm，是首款獲批用于治療特定基因缺陷引起的罕見遺傳性肥胖病的療法。

GDF-15

生長分化因子15（GDF15）是一種內分泌激素，其受體是膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）家族受體α樣（GFRAL）蛋白。GFRAL活化可導致食物攝入減少和體重減輕, 因此GDF15被稱為"厭食激素"。另外，GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點。

臨床研究指出GDF15在抑制食欲的同時，通過增強肌肉能量消耗減輕了適應性產熱效應，導致了與單純熱量限制相比更大的體重減輕和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。目前尚無靶向GDF15的減肥藥物上市，處于臨床階段的藥物數(shù)量也較少，且均處于早期。

據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)，自1975年以來，全球肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍，肥胖癥與高血壓、高血脂、高血糖并稱為"死亡四重奏"。世界肥胖聯(lián)盟預測，到2035年，全球超重或肥胖人口將超40億。因此，減肥藥物市場成為產業(yè)界競相投入的熱點。以上幾款減重賽道上的"小眾"靶點，希望能為產業(yè)界提供有別于GLP-1的研發(fā)思路。

主要參考資料：

1、 Versanis Announces Initiation of the BELIEVE Global Phase 2b Study of Bimagrumab as a Novel Treatment for Obesity. Retrieved May 4, 2023 from https://www.versanisbio.com/news/versanis-announces-initiation-of-the-believe-global-phase-2b-study-of-bimagrumab-as-a-novel-treatment-for-obesity/.

2、 https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958.

3、 https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958.

4、 Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06249-4.