福泰制藥2023H1業(yè)績發(fā)布，囊性纖維化收入大漲，總市值突破900億美元

       8月1日，福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)發(fā)布2023年H1業(yè)績，產(chǎn)品總收入為48.68億美元，同比增長13%。其中，囊性纖維化（CF）組合療法Trikafta/Kaftrio大賣43.37億美元，同比增長19%；其他CF藥物收入持續(xù)縮水為5.31億美元?；赥rikafta/Kaftrio強(qiáng)勁的銷售表現(xiàn)，Vertex將2023全年CF產(chǎn)品收入預(yù)期從之前的95.5億至97億美元上調(diào)至97億至98億美元。

       目前，福泰制藥總市值已突破900億美元大關(guān)，達(dá)923億美元左右。成立于1989年的福泰制藥，主要業(yè)務(wù)是生產(chǎn)和銷售用于治療囊性纖維化（CF）、β地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病、APOL1介導(dǎo)的腎 臟疾病、疼痛和α -1抗胰蛋白酶缺乏癥等領(lǐng)域的藥物。其中CF是其主要管線。

       囊性纖維化管線

       囊性纖維化（CF）是由跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變導(dǎo)致的CFTR蛋白功能缺陷和/或缺失引起的罕見遺傳疾病，影響全球超過83000人。CFTR蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子運(yùn)輸，而基因突變會阻斷離子運(yùn)輸，使鹽和水流入或流出不同器官的細(xì)胞，從而導(dǎo)致器官粘液異常粘稠，而影響肺、肝、胰 腺、胃腸道、汗腺等，最終導(dǎo)致呼吸困難，甚至死亡，死亡年齡中位數(shù)在30歲左右，危害極大。

       福泰制藥在CF的布局要追溯到2001年，當(dāng)年福泰制藥以5.92億美金的價(jià)格收購了歐若拉生物技術(shù)公司，其中就包括歐若拉公司和囊性纖維化基金會的合作。就這樣，在基金會的支持下，福泰制藥繼續(xù)推進(jìn)CF項(xiàng)目。

       2004年8月，公司已經(jīng)合成一款針對囊性纖維化的“增效劑”（即延長離子通道開放時(shí)間），雖然當(dāng)時(shí)認(rèn)為只對全球4%的囊性纖維化患者（大約3000人）有效，但意味著在這個(gè)領(lǐng)域有了突破。

       2008年3月，福泰制藥的首 個(gè)囊性纖維化“增效劑”VX-770（即Ivacaftor）的臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，用藥2周后，和安慰劑相比，使用最高劑量VX-770的患者肺功能改善了10%。

       也就是從這個(gè)時(shí)候開始，福泰制藥的整個(gè)囊性纖維化項(xiàng)目開始提速，研發(fā)的優(yōu)先級逐漸提升。2011年，除了公布VX-770的臨床III期數(shù)據(jù)，還有2個(gè)“矯正劑”（即糾正錯(cuò)誤折疊的離子通道蛋白）VX-809和VX-661（即tezacaftor）也在陸續(xù)推進(jìn)。

       截至目前，福泰制藥已上市4款CF藥物，均作用于CF發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵蛋白CFTR，在研管線中還有幾個(gè)正在進(jìn)行的臨床和研究項(xiàng)目。上市藥物包括Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（ivacaftor和lumacaftor組合）、Symdeko（ivacaftor+tezacaftor）、Trikafta，其中前3款藥物可治療全球約40000例患者，約占所有CF患者的50%。

       三聯(lián)藥物Trikafta是一款三種藥物組合 (elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor)療法，其中：elexacaftor是新一代囊性纖維化CFTR蛋白“矯正劑”，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能；tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的水平來增強(qiáng)CFTR蛋白功能；ivacaftor可以通過延長細(xì)胞表面CFTR蛋白的開放時(shí)間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

       今年4月27日，Trikafta獲FDA批準(zhǔn)，可將治療范圍擴(kuò)大用于2-5歲幼兒的CF治療，將治療范圍擴(kuò)大到全球90%的CF患者。

       如今，福泰制藥已成為CF領(lǐng)域的龍頭，公司收入也主要由以上4款囊性纖維化藥物構(gòu)成。2022年總銷售額同比增長18%至89.31億美元。今年上半年組合療法Trikafta/Kaftrio大賣43.37億美元，同比增長19%。按照當(dāng)前增速，囊性纖維化未來同樣有可能成為治療市場超過100億美元的罕見病。

       在囊性纖維化領(lǐng)域，福泰制藥可以說是領(lǐng)頭羊般的存在，這家公司近年來也將目光放眼于其他疾病領(lǐng)域。如今有5個(gè)項(xiàng)目處于中后期臨床試驗(yàn)階段，涉及鐮狀細(xì)胞貧血、β-地中海型貧血、APOL1 介導(dǎo)的腎 臟疾病、疼痛以及1型糖尿病。

       鐮狀細(xì)胞貧血管線

       鐮狀細(xì)胞貧血病是一種常染色體隱性遺傳病，它是由于基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常引起的?；加戌牋罴?xì)胞貧血病的患者會出現(xiàn)免疫缺陷、多器官衰竭等多種癥狀，壽命遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于正常人。鐮狀細(xì)胞貧血病可通過骨髓移植根治，但該療法花費(fèi)巨大、配型極其困難，因此，絕大多數(shù)患者只能通過終身輸血維持生命。

       福泰制藥的exagamglogene autotemcel（exa-cel）為這類患者提供了一種新選擇。exa-cel是由福泰制藥和CRISPR Therapeutics公司共同研發(fā)的一種CRISPR基因編輯療法，用于治療鐮刀狀細(xì)胞貧血?。⊿CD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。

       exa-cel利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外對來自患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，使血紅細(xì)胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。通過exa-cel治療，可以提高HbF水平，有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管閉塞性危象（VOC）。

       此前公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，exa-cel具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。在接受治療的所有31名嚴(yán)重SCD患者在隨訪時(shí)間為2.0~32.3個(gè)月時(shí)，均未出現(xiàn)血管閉塞性危象。

       1型糖尿病管線

       1型糖尿病是一種自身免疫疾病，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌缺失，導(dǎo)致患者血糖升高持續(xù)發(fā)生；長期以來，胰島素替代療法是大多數(shù)患者的唯一治療方法，患者需終生、每日進(jìn)行外源胰島素注射。

       但是胰島素治療存在體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及血糖控制不佳、患者依從性差等問題。有統(tǒng)計(jì)顯示，大約有15%的糖尿病患者會因胰島素劑量控制不當(dāng)，出現(xiàn)低血糖昏迷。有大約25%的1型糖尿病患者由于腎上腺素分泌障礙無法感知自己處于低血糖的危險(xiǎn)狀態(tài)，而這種情況造成的致死率能夠達(dá)到4%~10%。從1型糖尿病由于免疫介導(dǎo)胰 腺β細(xì)胞的破壞而導(dǎo)致的致病機(jī)制來說，細(xì)胞療法是一種絕 佳治療方法。

       基于該致病機(jī)制，福泰制藥推出了干細(xì)胞衍生β細(xì)胞療法VX-880，它由Semma Therapeutics公司研發(fā)，該公司后來被福泰制藥收購。VX-880在體外將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）誘導(dǎo)成為胰島β細(xì)胞，再通過細(xì)胞移植技術(shù)，將可以正常分泌胰島素的胰島β細(xì)胞移植到1型糖尿病患者體內(nèi)，從而解決患者的胰島素依賴，達(dá)到治療糖尿病的目的。

       臨床I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在接受VX-880治療一年多后，兩名1型糖尿病患者不再需要注射胰島素，并且疾病的生物標(biāo)志物明顯減少。VX-880的I/II期臨床試驗(yàn)包括A、B、C三部分，共計(jì)劃納入17名1型糖尿病重癥患者，已有6名患者接受了VX-880的治療，在不同程度上恢復(fù)了胰島素分泌，血糖控制得到改善。福泰表示，這一數(shù)據(jù)增強(qiáng)了人們對干細(xì)胞療法為糖尿病患者帶來功能性治愈的希望。

       未來，福泰制藥將在五年內(nèi)有望推出5款新藥，屆時(shí)至少將獲得幾十億美元的新增收入，福泰制藥距離成為巨頭更進(jìn)一步。

       主要參考資料：

       1、https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-entrada-therapeutics-establish-collaboration-discover.

       2、Vertex and CRISPR Therapeutics Complete Submission of Rolling Biologics License Applications (BLAs) to the US FDA for exa-cel for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved April 3, 2023 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-complete-submission-rolling.

       3、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.

       4、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.