Carvykti持續(xù)發(fā)力，CAR-T賽道會見證下一個傳奇生物嗎？

       近期強生發(fā)布了半年報，其中與傳奇生物合作的CAR-T療法Carvykti二季度銷售額1.17億美元，加上一季度的0.72億美元銷售額，上半年Carvykti合計銷售收入達(dá)到1.89億美元。作為第二款獲批上市靶向BCMA（ B cell maturation antigen，B細(xì)胞成熟抗原）CAR-T療法，Carvykti已經(jīng)在歐美日完成商業(yè)化，今年Carvykti有望實現(xiàn)4.65億美元銷售收入。

       作為傳奇生物現(xiàn)有的唯一一款商業(yè)化產(chǎn)品，Carvykti的利好消息迅速推動傳奇生物的市值不斷上揚，目前已經(jīng)站上千億人民幣市值，給足了市場期待。

       作為Carvykti的靶點，BCMA在惡性漿細(xì)胞中高表達(dá)，在正常組織細(xì)胞（除漿細(xì)胞和部分成熟 B 細(xì)胞）和 CD34+干細(xì)胞上不表達(dá)，這使得其成為多發(fā)性骨髓瘤的靶向位點，從2020年8月GSK公司ADC Blenrep在獲FDA批準(zhǔn)上市開始（2022年11月宣布撤市），BCMA靶點隨后又迎來了兩款CAR-T療法：2021年3月獲批的Abecma（BMS/Bluebird）和Carvykti（強生/傳奇）以及一款BCMA/CD3雙特異性抗體teclistamab（強生），以上四款靶向BCMA的藥物無一例外，適應(yīng)癥均為末線治療多發(fā)性骨髓瘤。

       在過去二十年中，多發(fā)性骨髓瘤患者的治療結(jié)局得到了顯著改善，但其仍然是一種無法治愈的疾病，全球患者也面臨著迫切的臨床需求，所以 Blenrep（撤市前）、Abecma以及Carvykti（teclistamab目前銷售額還未披露）的銷售數(shù)據(jù)表現(xiàn)都算不錯，其中Carvykti和Abecma的快速放量，在細(xì)胞療法商業(yè)化困難的模式中，更顯得難為可貴，BCMA見證了千億傳奇的誕生，那么下一站傳奇又在何處呢？

       01 Abecma和Carvykti的全面競速戰(zhàn)

       多發(fā)性骨髓瘤是全球第二大最常見的血液惡性腫瘤，血液瘤中發(fā)病率僅次于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。受限于現(xiàn)有治療手段，目前多發(fā)性骨髓瘤仍無法治愈，幾乎所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治，針對多發(fā)性骨髓瘤的治療主要目的為延長患者生存時間，及改善其生活質(zhì)量。

       多發(fā)性骨髓瘤治療發(fā)展總體分為兩個階段，免疫調(diào)節(jié)劑 (IMiDs)和蛋白酶體抑制劑 (PI)兩類藥物的面世，改變了傳統(tǒng)化療格局，開創(chuàng)靶向免疫治療時代。全球已有數(shù)十款針對MM的治療的上市藥物，更多的創(chuàng)新藥品種也不斷涌現(xiàn)，目前末線治療多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新技術(shù)產(chǎn)品基本落在雙抗、CAR-T以及ADC藥物之上，Carvykti和Abecma自然會直接展開競爭。

       圖：Carvykti和Abecma上市后季度銷售額對比（梳理自公開數(shù)據(jù)）

       Abecma和Carvykti作為作為全球前兩款獲批的BCMA CAR-T療法，兩款產(chǎn)品在臨床開發(fā)以及推進(jìn)的思路也比較一致，在分別用二期臨床數(shù)據(jù)推進(jìn)至末線治療多發(fā)性骨髓瘤獲批后，Abecma和Carvykti又分別朝著前線治療推進(jìn)，在本年度兩者又分別公布了三期數(shù)據(jù)。

         •   2月，百時美施貴寶（BMS）宣布Abecma的KarMMa-3關(guān)鍵3期臨床試驗達(dá)到了主要終點和次要終點，該試驗的患者均已接受2-4線包含三種不同類別的療法（包含一種免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶抑制劑與靶向CD38抗體）。與接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SOC）的患者相比，Abecma組的無進(jìn)展生存期（PFS）為13.3個月，降低51%疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險。有71%的Abecma組患者達(dá)成緩解，其中有39%的患者達(dá)到完全緩解（CR）或嚴(yán)格完全緩解（sCR）。

         •   6月，傳奇生物公布了Carvykti 3期CARTITUDE-4臨床研究數(shù)據(jù)，治療既往接受過1-3線治療且來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。結(jié)果顯示在中位隨訪16個月時，Carvykti組中位PFS尚未達(dá)到，與SOC相比，Carvykti降低了患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，在既往接受過一線治療患者中，降低了65%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。在次要終點，Carvykti的總緩解率（ORR）達(dá)85%，73%的患者達(dá)到完全緩解（CR）或更好，總體的微小殘留?。∕RD）陰性率達(dá)到61%。

       從以上數(shù)據(jù)不難看出，和末線治療多發(fā)性骨髓瘤獲批數(shù)據(jù)趨勢保持一致，在2-4線多發(fā)性骨髓瘤獲批的治療數(shù)據(jù)上，傳奇生物的Carvykti再勝一籌，在獲批時間略晚的因素上，有了強生的加持，Carvykti在臨床推進(jìn)速度上已經(jīng)追趕上了Abecma，在解決產(chǎn)能問題過后，憑借著臨床數(shù)據(jù)和強生在多發(fā)性骨髓瘤上的產(chǎn)品市場優(yōu)勢，Carvykti未來也更被看好。與此同時根據(jù)傳奇生物披露的數(shù)據(jù)來看，另一項 III 期臨床 CARTITUDE-6 試驗預(yù)計年底將會啟動，未來Carvykti會將繼續(xù)向一線療法推進(jìn)，Abecma和Carvykti在很長一段時間內(nèi)會繼續(xù)進(jìn)行角逐。

       02 尋找下一站傳奇

       僅用一款產(chǎn)品，就將傳奇生物送上了千億市值，環(huán)顧18A以及科創(chuàng)板的一圈生物醫(yī)藥企業(yè)的境遇，邏輯似乎也不難理解，只有真正意義上的創(chuàng)新，真正能解決臨床需求的產(chǎn)品，才能被資本所擁抱。

       作為新興的治療領(lǐng)域，CAR-T在商業(yè)化道路上才走過六年時光，在獲批的幾款產(chǎn)品中已經(jīng)或可能成為重磅炸 彈的概率也超過了一半，而中國恰巧是目前全球CAR-T領(lǐng)域最火熱的國家，在最有可能跑出黑馬的領(lǐng)域中，相信大家會忍不住繼續(xù)期待，下一個傳奇在何處。

       在BCMA這一靶點之上已經(jīng)見證了傳奇，那么有理由相信，繼續(xù)突破目前局限性的BCMA靶點療法有可能繼續(xù)帶給市場驚喜。

       盡管BCMA CAR - T在多發(fā)性骨髓瘤這一適應(yīng)癥上取得了令人鼓舞的結(jié)果，但其通常表現(xiàn)出短期療效，仍有大部分多發(fā)性骨髓瘤患者仍會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。相關(guān)文獻(xiàn)表明，耐藥機制與抗BCMA CAR - T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境之間的相互作用密切相關(guān)，涉及抗原逃逸和CAR - T細(xì)胞耗竭。

       目前也有幾種潛在的策略來克服CAR - T細(xì)胞治療的耐藥性，包括使用雙靶點CAR - T和第四代CAR - T療法（Armored CAR - T），通過小分子藥物和基因改造抑制細(xì)胞內(nèi)耗竭相關(guān)信號，使用橋接治療，以選擇在疾病早期收集的T細(xì)胞進(jìn)行CAR - T細(xì)胞制造。

       目前雙靶點CAR - T療法已經(jīng)取得了前期的臨床進(jìn)展，BCMA/CD19、BCMA/CD38以及BCMA/CS1（SLAMF7）均已經(jīng)有產(chǎn)品處于早期臨床開發(fā)階段，其中BCMA/CD19雙靶點CAR-T細(xì)胞治療在一小部分多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出令人振奮的療效，五名患者的ORR為95%，只有一個3級的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生，沒有神經(jīng)毒 性（NT）發(fā)生。

       以上只是拋磚引玉提出一個思路，傳奇生物的成功不是偶然，也不單單只是Carvykti這一款產(chǎn)品帶來的，但不可否認(rèn)的是Carvykti在背負(fù)著細(xì)胞基因療法商業(yè)化重重的枷鎖中之上還取得了不俗的業(yè)績，加上這一適應(yīng)癥市場仍舊有著眾多未被滿足的臨床需求，不禁讓人期待起后來者踩在巨人的肩膀上能取得怎樣的成績，下一站傳奇，或者也已經(jīng)在路上了。

       參考資料：

       1.P. Rodriguez?Otero, S. Ailawadhi, B. Arnulf, et al; Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma; The New England Journal of Medicine;DOI: 10.1056/NEJMoa2213614；

       2.Ciltacabtagene autoleucel: The second anti-BCMA CAR T-cell therapeutic armamentarium of relapsed or refractory multiple myeloma. Front Immunol. 2022;13:991092.；

       3.CAR-T cell therapy in multiple myeloma: Current limitations and potential strategies, Front. Immunol. 14:1101495.doi: 10.3389/fimmu.2023.1101495