2023年5月22日，Ironwood Pharmaceuticals宣布以每股17美元的價(jià)格收購(gòu)VectivBio，該交易以全現(xiàn)金交易的形式進(jìn)行，估計(jì)總對(duì)價(jià)約為10億美元。Ironwood將獲得VectivBio的GLP-2核心管線等資產(chǎn)。
關(guān)于SBS-IF和aGVHD
VectivBio是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)嚴(yán)重、罕見疾病的治療方法，包括短腸綜合征伴腸功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病（aGvHD）。
短腸綜合征（SBS）是由于失去功能性小腸的一種罕見、衰弱型疾病。在成人當(dāng)中，短腸綜合征通常是因?yàn)閯?chuàng)傷、血管性疾病、惡性腫瘤與慢性腸炎（IBD）所導(dǎo)致的腸切除引起。殘留短腸腸道多短于200公分，因此導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)、液體與藥物吸收的表面積喪失。需要持續(xù)靜脈注射液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并與嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量受損有關(guān)。
短腸綜合征可能導(dǎo)致腸衰竭（IF），即腸功能降低至人體營(yíng)養(yǎng)素、水和電解質(zhì)吸收所需的最小值，因此，短腸綜合征患者的生活品質(zhì)與預(yù)期壽命嚴(yán)重受到影響。作為一種嚴(yán)重的吸收不良疾病，SBS-IF是存在顯著醫(yī)療需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要借助腸外營(yíng)養(yǎng)支持（PS）才能生存，程度最嚴(yán)重者每天接受PS的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10-15個(gè)小時(shí)。據(jù)估計(jì)，美國(guó)、歐洲和日本的SBS-IF成年患者群體約為18000人。
aGVHD是一種免疫介導(dǎo)的疾病，發(fā)生在接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）的個(gè)體中，其中供體免疫細(xì)胞對(duì)宿主受體產(chǎn)生反應(yīng)。胃腸系統(tǒng)是受急性移植物抗宿主病影響最常見的部位之一，腸道aGVHD的嚴(yán)重表現(xiàn)預(yù)示著HSCT后患者的預(yù)后不良。
Apraglutide是VectivBio研發(fā)的一款下一代長(zhǎng)效性的GLP-2合成類似物，用以治療SBS-IF和aGVHD等疾病。Apraglutide旨在使患者通過(guò)增加腸道對(duì)液體、能量和營(yíng)養(yǎng)的吸收來(lái)大程度地減少PS負(fù)擔(dān)。
在一項(xiàng)名為STARS Nutrition的多中心、II期臨床研究中，共有9位成人患者參與。中期分析顯示，在這些接受每周apraglutide治療達(dá)6個(gè)月的患者中，在所需靜脈輸注支持體積上有平均50%的下降，在靜脈輸注能量含量上則有47%的下降。其中有80%的患者（n=4/5）達(dá)成臨床緩解（即所需靜脈輸注支持體積至少有20%的下降），且至少在6個(gè)月中有1天不需靜脈輸注支持。在9位至少進(jìn)行了3個(gè)月治療的患者當(dāng)中，其在第3個(gè)月治療后，平均靜脈輸注減少了31%。
Apraglutide預(yù)計(jì)于今年底獲得III期臨床頂線數(shù)據(jù)。Ironwood認(rèn)為，如果成功并獲得批準(zhǔn)，apraglutide將有機(jī)會(huì)達(dá)到10億美元的凈銷售額峰值。
GLP-2類似物研究進(jìn)展
胰高血糖素樣肽（GLP）是小腸表皮細(xì)胞在食物刺激情況下分泌的單肽類腸促胰島素，包括GLP-1、GLP-2兩種類型。GLP-1在降糖、減重等領(lǐng)域不斷取得突破的同時(shí)，GLP-2在腸道疾病領(lǐng)域也在取得新的進(jìn)展。GLP-2能夠促進(jìn)小腸生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡、增加食欲等。GLP-2類似物是天然存在的GLP-2激素的類似物，它們可以增加腸道和門靜脈血流量，并抑制胃酸分泌，改善腸道對(duì)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。GLP-2類似物與位于腸內(nèi)分泌細(xì)胞以及腸神經(jīng)元中的GLP-2受體結(jié)合，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，這些生長(zhǎng)因子有助于增加胃粘膜的隱窩細(xì)胞生長(zhǎng)，最終增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)腸道的吸收。
目前GLP-2類似物僅有替度魯肽（Teduglutide，商品名：Gattex）一種藥物獲批上市。替度魯肽由武田研發(fā)，于2012年獲歐盟批準(zhǔn)上市，用于成人SBS的治療。它可幫助剩余的腸道吸收更多的營(yíng)養(yǎng)，減少腸外營(yíng)養(yǎng)的頻率和容量。天然GLP-2的半衰期只有7分鐘，替度魯肽的半衰期大約為1.3小時(shí)，臨床推薦每日皮下注射一次。2019年，替度魯肽擴(kuò)大適應(yīng)癥用于1歲及以上SBS患兒。
臨床試驗(yàn)顯示，替度魯肽可以改善腸道吸收的液體量，具有良好的安全性。2022年，替度魯肽在美國(guó)的銷售額約為5.40億美元。不過(guò)其專利于2023年3月到期。國(guó)內(nèi)重慶派金生物已于2022年3月在國(guó)內(nèi)申報(bào)了替度魯肽生物類似藥的臨床申請(qǐng)。可以預(yù)見在不久的將來(lái)，更多的GLP-2類似藥物將會(huì)投入市場(chǎng)。
在創(chuàng)新藥研發(fā)方面，Zealand Pharma的Dapiglutide是一種長(zhǎng)效的GLP-1/GLP-2雙重受體激動(dòng)劑，具有促進(jìn)粘膜愈合、改善腸道屏障功能和增強(qiáng)肝 臟代謝的潛力，因此可解決多種代謝和胃腸道疾病，如SBS等。公開信息顯示，dapiglutide與天然GLP-1和GLP-2的序列相似性為33%。Dapiglutide在比格犬血漿中的半衰期約為35h，在人血漿中的半衰期約為120h，因此可實(shí)現(xiàn)每周給藥一次。目前dapiglutide正處于II期臨床研究。
據(jù)公開資料，目前在研的GLP-2類似物約20種，大部分處于臨床前階段。與已成紅海的GLP-1相比，GLP-2領(lǐng)域仍是一片等待挖掘的藍(lán)海市場(chǎng)。希望未來(lái)有更多藥企入局，來(lái)為SBS等具有高度醫(yī)療未竟需求的領(lǐng)域帶來(lái)更多創(chuàng)新藥物。
主要參考資料：
1、吳云紅，朱亮等，《GLP-2的生物學(xué)作用的研究進(jìn)展》，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào) 1673-1677；
2、短腸綜合征. Retrieved October 13, 2022 from https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/994；
3、www.zealandpharma.com.
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