從40億美金合作，看iPSC發(fā)展現(xiàn)狀

       誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)是日本學(xué)者Yamanaka于2006年發(fā)現(xiàn)的新型干細(xì)胞技術(shù)，它是通過(guò)一定的誘導(dǎo)因子將成熟體細(xì)胞重編程得到具有多分化潛能干細(xì)胞的技術(shù)。該技術(shù)可應(yīng)用于疾病模型的建立、藥物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞治療等方面。

       iPSC自發(fā)現(xiàn)以來(lái)就代表著一個(gè)極具商業(yè)價(jià)值的市場(chǎng)領(lǐng)域。近日，BMS與德國(guó)合作伙伴Evotec宣布雙方戰(zhàn)略合作再延長(zhǎng)8年，以利用Evotec的iPSC藥物篩選平臺(tái)開發(fā)神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新療法。根據(jù)協(xié)議條款，BMS將向Evotec支付5000萬(wàn)美元的預(yù)付款，交易潛在價(jià)值達(dá)40億美元。

       那么iPSC都有哪些商業(yè)化用途能吸引資本如此追逐？國(guó)內(nèi)外都有哪些藥企入局？

       iPSC的商業(yè)化用途主要包括：1.細(xì)胞療法：iPSC正在各種細(xì)胞療法應(yīng)用中進(jìn)行探索，目的是逆轉(zhuǎn)機(jī)體損傷或疾??；2.疾病建模：通過(guò)從感興趣的疾病患者中生成iPSC，并將其分化為疾病特異性細(xì)胞，iPSC可以有效地"在培養(yǎng)皿中"創(chuàng)建疾病模型；3.藥物開發(fā)：iPSC通過(guò)提供生理相關(guān)細(xì)胞用于化合物識(shí)別、靶標(biāo)驗(yàn)證、化合物篩選和工具開發(fā)。

       國(guó)外布局企業(yè)

       Fate Therapeutics

       Fate Therapeutics是一家致力于為腫瘤患者開發(fā)細(xì)胞免疫療法的企業(yè)。公司利用核心iPSC平臺(tái)來(lái)生產(chǎn)iPSC來(lái)源的NK細(xì)胞或T細(xì)胞，并通過(guò)基因改造產(chǎn)生通用型的CAR-NK和CAR-T?；谠撈脚_(tái)，F(xiàn)ate建立了廣泛的現(xiàn)貨型細(xì)胞療法產(chǎn)品管線。

       Allogene Therapeutics

       Allogene Therapeutics是一家研發(fā)基于iPSC細(xì)胞分化生成的"即用型"CAR-T細(xì)胞療法的公司。其在研CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)包括CD19、BCMA、CD70、FLT3、DLL3等，用于治療血液瘤和實(shí)體瘤。

       Notch Therapeutics

       Notch Therapeutics建立的ETN平臺(tái)通過(guò)構(gòu)建模擬胸腺微環(huán)境的細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境，讓iPSC分化成為成熟且功能正常的免疫細(xì)胞。該平臺(tái)可將iPSC大批量擴(kuò)增，并分化為具有高度一致性，可接受基因工程改造的免疫治療細(xì)胞。

       Shoreline Biosciences

       Shoreline創(chuàng)造了基于iPSC的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞療法的專利技術(shù)，其NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞療法旨在成為靶向、殺死腫瘤組織和恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)的有效解決方案。基于Shoreline iPSC細(xì)胞修飾和擴(kuò)增技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，該療法形成了一種高效、經(jīng)濟(jì)且可擴(kuò)展的生產(chǎn)工藝，可用于以更具成本效益的方式將細(xì)胞療法帶給患者。

       HebeCell

       HebeCell專注于用3D懸浮技術(shù)培養(yǎng)并誘導(dǎo)iPSC分化成NK細(xì)胞，這比傳統(tǒng)2D方法更高效。HebeCell建立了一個(gè)高效、穩(wěn)定、可再生的3D-iPSC生產(chǎn)平臺(tái)，支持大規(guī)模生產(chǎn)用于腫瘤及其他療法的iPSC-NK細(xì)胞。此外，HebeCell還在探索3D-iPSC平臺(tái)在治療包括黃斑變性、帕金森病、病毒感染等疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。

       國(guó)內(nèi)布局企業(yè)

       近年來(lái)，國(guó)家相關(guān)政策的不斷發(fā)布，對(duì)于細(xì)胞治療行業(yè)起著巨大的推動(dòng)作用。2020年8月，CDE發(fā)布《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》；在此前，CDE發(fā)布《人源性干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。政策的逐步完善，讓iPSC藥品研究與臨床試驗(yàn)的法律法規(guī)逐漸明晰化，國(guó)內(nèi)也有部分藥企開始布局iPSC。

       呈諾醫(yī)學(xué)

       呈諾醫(yī)學(xué)是一家以iPSC技術(shù)平臺(tái)為基礎(chǔ)，致力于為慢性退行性疾病和多種難治性疾病開發(fā)創(chuàng)新療法及功能治療細(xì)胞藥物的生物醫(yī)藥公司。ALF201是呈諾醫(yī)學(xué)研發(fā)的一款iPSC技術(shù)衍生的功能細(xì)胞藥物產(chǎn)品，擬開發(fā)用于治療大動(dòng)脈粥樣硬化型急性缺血性卒中, 是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品。

       中盛溯源

       中盛溯源聚焦定位于iPSC來(lái)源細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)和臨床轉(zhuǎn)化，已系統(tǒng)性建立了圍繞iPSC技術(shù)應(yīng)用的專利組合，覆蓋了iPSC的重編程、多種功能細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化、生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵原料等領(lǐng)域。中盛溯源的NCR100注射液是人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）來(lái)源的間充質(zhì)樣細(xì)胞（iMSC）制劑，于2022年9月獲批臨床，適應(yīng)癥為膝骨關(guān)節(jié)炎。間充質(zhì)樣細(xì)胞是一種成體干細(xì)胞，具有分化為硬骨、軟骨和脂肪組織的潛能，能夠用于治療組織損傷修復(fù)、自身免疫性疾病、器官移植后移植物抗宿主病等。目前，全球已開展的iPSC來(lái)源MSC的臨床應(yīng)用，以澳大利亞藥企Cynata臨床試驗(yàn)進(jìn)展最為靠前，國(guó)內(nèi) 中盛溯源有望領(lǐng)跑這一賽道。

       睿健醫(yī)藥

       睿健醫(yī)藥自主開發(fā)了基于人工智能AI篩選小分子化合物作為誘導(dǎo)和培養(yǎng)基的多功能干細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái)，以完成iPSC的高效轉(zhuǎn)化。憑借AI技術(shù)展開的大量測(cè)序，睿健醫(yī)藥可以完成iPSC與轉(zhuǎn)化目標(biāo)細(xì)胞間的差異性分析，判斷哪些基因決定了細(xì)胞分化成熟的方向，接著通過(guò)靶點(diǎn)尋找能夠與基因匹配結(jié)合、并誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的小分子藥物，實(shí)現(xiàn)iPSC向目標(biāo)細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)化。公司的在研帕金森病藥物NouvNeu001，由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成的多巴胺能神經(jīng)元純度高達(dá)99%以上，復(fù)刻了目標(biāo)細(xì)胞的功能與特質(zhì)。

       目前睿健醫(yī)藥不僅實(shí)現(xiàn)了包括人體血液細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、肝 臟細(xì)胞向iPSC的脫分化重編程，更建立了從多能干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞，肝 臟細(xì)胞，以及其他細(xì)胞的純化學(xué)分化體系。

       除以上藥企外，國(guó)內(nèi)布局iPSC的藥企還有士澤生物、賽元生物、霍德生物、星奕昂生物等。

       iPSC作為近年來(lái)細(xì)胞領(lǐng)域的熱門賽道之一，相關(guān)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)涵蓋多種適應(yīng)癥：眼科疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)性疾病、腫瘤免疫細(xì)胞治療等領(lǐng)域。在巨大的患者需求和資本推動(dòng)下，iPSC行業(yè)正在步入快速發(fā)展階段。相對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞等成體干細(xì)胞來(lái)說(shuō)，iPSC無(wú)需破壞人類胚胎即可獲得，解決了倫理問(wèn)題，也無(wú)需收集成體干細(xì)胞，只需使用少量的外周血即可培養(yǎng)出無(wú)限數(shù)量、質(zhì)量穩(wěn)定的iPSC，為再生醫(yī)學(xué)開辟了全新的道路。不過(guò)iPSC也存在著基因的不穩(wěn)定性、表觀遺傳異常和致瘤性等潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，iPSC的臨床發(fā)展應(yīng)著重于重編程技術(shù)的優(yōu)化。未來(lái)iPSC產(chǎn)業(yè)將會(huì)面臨諸多挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

       主要參考資料：

       1、 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220626/content-1390325.html.

       2、 治療卒中，呈諾醫(yī)學(xué)iPSC來(lái)源EPC細(xì)胞產(chǎn)品ALF201臨床申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理. Retrieved Jan 23 , 2022. From http://www.allifetech.com/.

       3、 Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.