“萬斑之王”黃褐斑的病理生理機制及其藥物治療進展

       黃褐斑是一種慢性色素增加性皮膚病，常見于FitzpatrickⅢ～Ⅵ型皮膚的亞裔及拉丁美洲孕齡女性，臨床表現為面部對稱分布的蝶狀或不規(guī)則形的褐黃色斑片。黃褐斑病因復雜，包括遺傳、雌激素、紫外線、妊娠等，日曬、精 神緊張、熬夜及勞累等都可使其加重，其病理生理機制復雜，與黑素細胞的活躍和聚集、炎癥、血管增生及基底膜的破壞均有一定的關系。臨床上目前治療方法繁多，一般采用聯合療法，其中藥物治療是最主要的方法。不管是外用藥物還是口服藥物，均以酪氨酸酶抑制劑為主，通過抑制酪氨酸酶合成及黑素小體轉運等途徑來達到治療目的。

       黃褐斑的病理生理機制

       1、黑素細胞的活躍和聚集

       研究表明，黑素細胞的活躍和黑色素在真表皮的聚集是黃褐斑的一個顯著病理學特征。黑素細胞和角質形成細胞的自噬影響皮膚色素沉著，自噬的缺陷可調節(jié)黑素小體促進黑素細胞活躍與黑素生成。皮膚的自噬對體內平衡、抗原呈遞、細胞損傷的修復和細胞更替的調節(jié)至關重要，可由氧化應激、紫外線照射等誘發(fā)，微管相關蛋白1A/1b-輕鏈 3(LC-3) 是自噬最重要的標志物。通過對面部黃褐斑患者及其鄰近未受影響的皮膚組織的黑素細胞、角質形成細胞和真皮成纖維細胞中的LC-3比較評估發(fā)現，黃褐斑皮損的基底層黑色素細胞中LC-3的表達減少。干細胞因子(SCF) 是一種由成纖維細胞產生的旁分泌因子，其受體c-kit在黑素細胞上表達。SCF與c-kit結合可激活酪氨酸激酶，在黑素生成中發(fā)揮作用。研究發(fā)現黃褐斑患者病灶皮損中角質形成細胞和成纖維細胞中Wnt抑制因子(WIF-1) 的表達顯著降低，成纖維細胞中敲除WIF-1可致酪氨酸酶表達增加并促進黑素小體轉移到角質形成細胞。WIF-1 的表達降低，可通過上調Wnt信號通路，刺激黑素生成，參與黃褐斑的發(fā)展。另有研究發(fā)現，在人工培養(yǎng)的人黑素細胞和人造皮膚中，黃褐斑皮損的成纖維細胞能夠促進黑色素的生成，并刺激神經生長 因子-β的表達，表明成纖維細胞可能通過激活黑素細胞在黃褐斑的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。

       2、肥大細胞增加和日光彈力纖維變性

       研究比較發(fā)現黃褐斑皮損處的肥大細胞數量明顯多于皮損周圍皮膚。黃褐斑皮損處的彈力纖維變性明顯高于皮損周圍皮膚。肥大細胞是介導炎癥反應的細胞，能分泌組胺、白細胞介素等炎癥因子。體外研究發(fā)現，組胺處理黑素細胞后，酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相關肽1(TRP-1)、酪氨酸酶相關肽2 (TRP-2) 和生長分化因子15 (GDF-15) 的表達增加。當GDF-15基因沉默時，組胺誘導酪氨酸酶表達的TRP-1和TRP-2被抑制，這表明GDF-15能促進組胺誘導黑素生成。此外，肥大細胞在紫外線照射下組胺釋放增加，組胺受體-2通過蛋白激酶α激活介導刺激黑素細胞增殖和遷移。

       3、血管增生和基底膜破壞

       黃褐斑皮損處的血管血流和血管直徑大于正常皮膚。肥大細胞可通過分泌血管生成因子，如血管內皮生長 因子(V E G F)、成纖維細胞生長 因子-2( FGF-2)和轉化生長 因子β ( TGF-β) 誘導血管增殖。角質形成細胞中V E G F表達的增加可能是黃褐斑血管改變的主要血管生成因子。V E G F可結合位于內皮細胞上的可產生內皮素1特定的受體。通過內皮細胞和黑色素細胞體外共培養(yǎng)模型研究發(fā)現微血管內皮細胞釋放的內皮素1可通過激活內皮素受體B和絲裂原活化蛋白激酶、細胞外信號調節(jié)激酶1/2和p38增加酪氨酸酶的水平誘導黑素生成，促進色素沉著。V E G F還可通過上調蛋白酶活化受體-2的表達來部分調節(jié)色素沉著。

       目前已證實黃褐斑皮損中存在基底膜的破壞。對黃褐斑基底膜超微結構的研究發(fā)現， 黃褐斑基底膜的致密層破壞、間隙增寬、密度降低并且變薄，透明層的錨定纖維丟失，黃褐斑皮膚的細胞器(如線粒體、微囊泡、內質網、高爾基體和黑素小體) 明顯，黑素小體的成熟度也高于相鄰皮膚?；啄AS染色顯示基底膜的主要成分為Ⅳ型膠原，研究表明，與病灶周圍的正常皮膚相比，黃褐斑皮損的真表皮交界處下方可見黑素細胞增加，Ⅳ型膠原蛋白在病灶皮膚中的表達顯著減少，同時發(fā)現可降解Ⅳ型和Ⅵ型膠原的基質金屬蛋白酶2 (MMP-2) 在病灶皮膚中的表達顯著升高。最近研究還發(fā)現鈣粘著蛋白 11(Cadherin 11)在黃褐斑皮損中表達增加。Cadherin 11是一種粘附分子，通過介導成纖維細胞和黑素細胞之間的相互作用，促進黑素生成，還可上調MMP1和MMP2 的表達，使黃褐斑皮膚中的膠原進一步降解?；啄さ膿p傷促使黑素細胞和黑素顆粒向下進入真皮，從而引起黃褐斑的持續(xù)性和復發(fā)性。

       黃褐斑的藥物治療

       目前黃褐斑治療方法多樣，除了注意防曬外，一般采用聯合療法，其中藥物治療是最主要的方法，包括外用和口服藥物。

       1、外用藥物

       ①氫醌及其衍生物。氫醌是最常用的脫色劑，通過競爭性抑制酪氨酸酶活性抑制黑色素合成，同時抑制黑素細胞 DNA和RNA合成破壞黑素細胞，是黃褐斑的一線外用藥物。臨床上常使用的規(guī)格是2%～5%氫醌乳膏，濃度越高脫色效果越強，但皮膚刺激性也越大，可能出現瘙癢及灼痛感，甚至接觸性皮炎，長期大劑量使用可導致皮膚出現外源性色素沉著及膠樣粟丘疹樣病變，故目前臨床上常采用聯合其他外用藥物的療法。熊果苷和脫氧熊果苷是氫醌的葡萄糖苷衍生物，外用刺激性比氫醌小，在臨床上也可用于治療黃褐斑。②壬二酸。壬二酸是一種皮膚脫色劑，能夠作用于功能亢進的黑素細胞的酪氨酸酶，抑制線粒體氧化還原酶和DNA合成，產生細胞毒 性效應并抑制其增殖，同時能夠抑制活性氧，減少炎癥過程中的氧化反應，起到抗炎、抗菌及去色素的作用。臨床常用15%～20%的乳膏，每日2次，療程約6個月。推薦用于對氫醌治療不耐受及需要長期用藥的患者，常見的不良反應為局部輕度刺激、紅斑、脫屑及灼熱感。壬二酸是少數可以用于妊娠期黃褐斑的皮膚美白劑之一。③維A酸。維A酸能夠干預黑色素的正常代謝，加速表皮更新、縮短其更替時間，促進角質形成細胞脫落，從而清除角質形成細胞中的黑素顆粒。還能夠降低酪氨酸酶活性，抑制多巴胺色素轉換因子和黑素的合成等。并且在與其他藥物聯合時，可促進其滲透，提高其療效，臨床應用濃度為0.05%～0.1%，一般需用藥6個月。由于治療所需時間較長，易出現皮膚刺激反應，如紅斑、脫屑、炎癥后色素沉著等，一般建議采用聯合療法替代單用維 A 酸治療。④化學剝脫劑。常用藥物包括羥基乙酸（GA）、水楊酸、三氯 乙 酸(TCA)等，原理是清除皮膚表層的黑色素，引起表皮和真皮重建，不抑制黑素細胞活性及黑素合成，可用于治療難治性表皮型黃褐斑，并可促進其他外用藥的滲透。臨床常見不良反應包括紅斑、脫屑、水腫及刺痛感等，需注意膚色較深的患者易出現黃褐斑加重或炎癥后色素沉著。⑤聯合用藥。黃褐斑病因復雜，慢性遷延易復發(fā)，治療要考慮效果和患者的依從性，目前臨床上常采用聯合用藥。外用藥常用美國FDA推薦的"三聯霜療法"即4%氫醌、0.01%氟輕松及0.05%維A酸混合制劑，原理是氫醌能競爭性抑制酪氨酸酶活性及合成黑素小體；糖皮質激素能抑制表皮細胞中的前列腺素或細胞因子，抗炎、抑制黑素細胞代謝，能夠降低氫醌及維A酸的皮膚反應，但作用時間較短；維A酸則避免氫醌氧化，增加其滲透性并抑制黑素生成。

       2、口服/注射藥物

       ①氨甲環(huán)酸（tranexamic）。氨甲環(huán)酸是一種抗纖維蛋白溶解的藥物，能夠通過抑制纖維蛋白溶酶原結合角質形成細胞，降低花生四烯酸及前列腺素的合成，從而減少酪氨酸酶的活性，還能夠競爭性抑制酪氨酸酶活性。皮損內微量注射氨甲環(huán)酸是黃褐斑常用的治療方法，最常使用4mg/mL溶液，1～2周治療1次。不良反應主要與注射本身有關，包括暫時性疼痛、紅斑水腫、瘀斑、風團和刺激性皮炎等?？诜奔篆h(huán)酸治療黃褐斑也方便有效，但需堅持6 個月以上療程。②維生素類。臨床常用于治療黃褐斑的維生素制劑包括維生素C及維生素E等，都屬于抗氧化劑，其中維生素 C能還原機體代謝產生的 H2O2，減少黑素在分解代謝過程中被氧化，維生素E又稱生育酚，提供具有活性的氫原子結合氧自由基，從而抑制脂質過氧化，兩者可以協同抵御紫外線，預防色素沉著的產生。③谷胱甘肽。谷胱甘肽是內源性抗氧化劑、可抑制酪氨酸酶、減輕炎癥，還能使黑或棕色的真黑色素生成向黃紅色的褐黑色素生成轉移，可口服或靜脈滴注，常與維生素C聯用。

       為了更大程度的提高黃褐斑治療療效，有效降低不良反應和復發(fā)率，中西醫(yī)結合成為治療趨勢。輕者以外用氫醌、絲白祛斑軟膏為主；中重度患者可聯合氨甲環(huán)酸內服、外用以及中醫(yī)辨證論治。以疏肝解郁，益氣健脾，培補肝腎為中醫(yī)基本治則。血瘀作為黃褐斑的一個主要病理因素貫徹始終，因此不論何種證型，都需加入活血化瘀藥。此外，可根據病情需要，施以中藥面膜、刮痧、走罐、針灸等中醫(yī)特色治療以及化學剝脫術、光電治療和"美塑治療"等綜合療法，以達到內外合治、標本兼顧。

       參考資料

       [1]周娜,劉振鋒,陶旌晶,劉潤英,楊斌.黃褐斑的病理生理機制及相關治療進展[J].皮膚性病診療學雜志,2022,29(02):165-168.

       [2]夏志寬,張金俠,楊蓉婭.黃褐斑藥物治療新進展[J].中國美容醫(yī)學,2019,28(05):22-24.

       [3]張玲琳,李斌.黃褐斑的中西醫(yī)藥物治療[J].皮膚科學通報,2022,39(05):388-391.

       作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證