挺“禿”然的! 淺述雄激素性脫發(fā)藥物治療研究進(jìn)展

       近年來，有關(guān)脫發(fā)的話題頻頻沖上熱搜，引發(fā)網(wǎng)友關(guān)注。脫發(fā)已成為流行性問題，且具有低齡化趨勢，中青年已經(jīng)成為"脫發(fā)大軍"的主力。

       不同病因?qū)е碌拿摪l(fā)類型不同，常見的脫發(fā)類型包括：雄激素性禿發(fā)( Androgenetic alopecia，AGA)、斑禿、拔毛癖、休止期脫發(fā)、老年性脫發(fā)等。其中，AGA 是發(fā)病率最高的脫發(fā)類型，主要病理特征為進(jìn)行性的毛囊微小化，主要致病因素為遺傳因素，其發(fā)病率和流行率與年齡和性別密切相關(guān)。藥物治療是針對 AGA 治療手段中使用人數(shù)最多且有效的治療方法，貫穿于整個AGA 的治療過程。目前被 FDA 批準(zhǔn)用于治療 AGA 的藥物僅有米諾地爾（minoxidil）和非那雄胺（finasteride）。隨著AGA 越來越普遍，治療AGA 的藥物也在不斷研發(fā)，對于AGA 的藥物研究策略主要集中在開發(fā)針對單個或多個靶點(diǎn)作用的藥物。不同的靶點(diǎn)存在不同的策略性藥物，部分拮抗劑、促進(jìn)劑在治療 AGA 中表現(xiàn)良好。

       1、5α-還原酶抑制劑

       睪 酮是血液中的主要雄激素，其在 5α-還原酶的催化下可轉(zhuǎn)化為AGA 的主要致病雄激素-二氫睪 酮（dihydrotestosterone, DHT）。因此，抑制 5α-還原酶是AGA 治療的主要靶點(diǎn)。人體內(nèi)的5α-還原酶分為3種，其中Ⅱ型5α-還原酶廣泛分布于前列腺、毛囊內(nèi)（外毛根鞘最內(nèi)層）和毛囊周圍組織當(dāng)中，與 AGA 最為相關(guān)。許多藥物都是通過抑制 5α-還原酶的作用達(dá)到治療脫發(fā)的目的。研究表明，抗 5α-還原酶活性的植物和物質(zhì)也能夠促進(jìn)毛發(fā)的生長，如楊梅樹皮、白雪松種子、綠茶中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）等。

       非那雄胺是一種Ⅱ型 5α-還原酶抑制劑，能夠競爭性的抑制Ⅱ型 5α-還原酶的活性。通過降低Ⅱ 型 5α-還原酶的活性來降低 DHT 的表達(dá)量，可以顯著改善脫發(fā)，同時也用于治療前列腺增生病。其副作用主要是會引起男性的性功能障礙，包括勃起功能障礙、射精量減少、性欲下降以及男性乳房發(fā)育癥。DHT 減少是導(dǎo)致這些癥狀的部分原因，但額外的睪 酮向雌 二 醇的轉(zhuǎn)化也會導(dǎo)致上述副作用。在停止使用非那雄胺之后，治療效果會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，停藥幾年后副作用也會逐漸減少。

       度他雄胺為非那雄胺的類似物，也是第2代5α-還原酶抑制劑，能夠抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶，與非那雄胺相比，其抑制Ⅰ型5α-還原酶的效力增強(qiáng)了3倍，抑制Ⅱ型5α-還原酶的效力增強(qiáng)了100 倍。臨床試驗表明，度他雄胺在增加頭發(fā)數(shù)量、改善毛囊微小化方面優(yōu)于非那雄胺，在副作用方面表現(xiàn)相似，同樣是出現(xiàn)性功能障礙。

       2、雄激素受體（AR）拮抗劑

       AGA發(fā)生的原因之一是雄激素受體（androgen receptor, AR）的過表達(dá)使得頭皮毛囊對于雄激素異常敏感。隨著對AR研究的深入，涌現(xiàn)了許多創(chuàng)新型的小分子藥物，部分藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。通過 AR 這一靶點(diǎn)治療 AGA 主要是通過藥物競爭與AR 結(jié)合，降低 AR 對雄激素的敏感性，達(dá)到治療脫發(fā)的目的。

       螺內(nèi)酯是一種非甾體類抗雄激素藥物，能阻斷靶組織的雄激素受體并降低睪 酮水平，從而發(fā)揮抗雄激素的作用，主要用于治療女性 AGA。研究發(fā)現(xiàn)，局部外用螺內(nèi)酯對活性部位的滲透率較高，其優(yōu)點(diǎn)是能將口服螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)降低。1%螺內(nèi)酯聯(lián)合5%米諾地爾外用凝膠劑對男性和女性 AGA 均有效，并且能夠增加療效。

       醋酸環(huán)丙孕 酮通過抑制黃體生成激素和卵泡刺激素的釋放，直接阻斷雄激素受體活性，降低睪 酮水平，可用于治療女性雄激素性疾病，如痤瘡、皮脂溢、輕度多毛癥和AGA。醋酸環(huán)丙孕 酮最明顯的副作用是血栓栓塞、乳房脹痛、頭痛、惡心，但會隨著治療時間的延長而減少。

       針對 AR 靶點(diǎn)，目前還發(fā)現(xiàn)其他多種化合物對其具有抑制作用，有望成為新藥研發(fā)的起始點(diǎn)。由加拿大 Cassiopea 公司研發(fā)的藥物CB0301是一種新型的局部抗雄激素藥物，不會引起全身的不良反應(yīng)，活性與醋酸環(huán)丙孕 酮大致相當(dāng)。蘇州開拓藥業(yè)自主研發(fā)藥物KX-826 與 GT20029，均已獲得美國 FDA 批準(zhǔn)開展臨床實驗。KX-826（福瑞他恩）屬于 AR 拮抗劑，作用機(jī)制與CB0301相同。GT20029 小分子屬于一種靶向降解蛋白嵌合體，作用機(jī)制為將 AR 蛋白與 E3 泛素連接酶結(jié)合，當(dāng) AR 蛋白被泛素標(biāo)記后會被泛素蛋白酶途徑降解，以達(dá)到抑制 AR與雄激素結(jié)合的作用。此外， RU58841、氟他胺、氟羅地爾等抗雄激素藥物對 AGA 治療也有一定的療效。

       3、A型肉毒 毒素

       研究表明，脫發(fā)患者的脫發(fā)區(qū)域存在血流動力學(xué)異常，包括微血管功能障礙和血流量減少。因此，改善頭皮血液供應(yīng)可能會刺激頭發(fā)生長。而A 型肉毒 毒素（botulinum toxin type A, BTX-A）是一種高效的神經(jīng) 毒素之一，可選擇性地阻止神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿和許多其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，已廣泛用于皮膚科診所，用于減少皺紋、面部肌肉調(diào)節(jié)、多汗癥、咬肌肥大的矯正和腓腸肌肥大。當(dāng)BTA注射至頭部，可能會放松頭部周圍的肌肉，增加脫發(fā)部位的血流量和氧氣濃度，進(jìn)一步抑制DHT的激活，最終減少脫發(fā)的發(fā)生。此外，高濃度的氧氣可以刺激毛囊進(jìn)入生長期，導(dǎo)致毛發(fā)再生。

       4、前列腺素及前列腺素類似物

       前列腺素 (PG) 是頭發(fā)生長的重要調(diào)節(jié)劑，因此，PGE2和 PGF2a類似物和激動劑可用于治療脫發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，在毛囊單位中，前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和前列腺素F2α（prostaglandin F2α, PGF2α）可刺激毛發(fā)生長，而前列腺素D2（prostaglandin D2, PGD2）則被發(fā)現(xiàn)可限制毛發(fā)生長和誘導(dǎo)毛囊微型化。此外，PGF2α 類似物拉坦前列素已被批準(zhǔn)用于通過改善局部血液循環(huán)來促進(jìn)眉毛和睫毛的生長。體外研究表明，鹽酸左西替利嗪能抑制 PGD2-GPR44 通路，激活A(yù)KT 信號通路，從而促進(jìn)人毛乳頭細(xì)胞的增殖和生長。

       5、Wnt 通路調(diào)節(jié)劑

       Wnt 信號通路在毛發(fā)的生長調(diào)節(jié)中具有重要作用， Wnt 的異常調(diào)控會導(dǎo)致脫發(fā)。越來越多的證據(jù)表明，毛囊發(fā)育、形成和毛發(fā)生長依賴于 Wnt/β-catenin信號的激活。不僅表皮中Wnt蛋白可以觸發(fā)毛囊的生長，毛囊的維持和生長也需要皮膚和表皮細(xì)胞之間Wnt/β-catenin信號通路的聯(lián)系。因此，激活 Wnt/β-catenin 信號是一種潛在的治療 AGA 的方法。SM04554 是一種可以激活 Wnt 通路的小分子，目前有關(guān) SM04554 治療脫發(fā)的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行，此前Ⅱ期臨床研究顯示SM04554能夠促進(jìn)毛發(fā)生長和/或毛囊形成。

       6、其他藥物

       米諾地爾是治療 AGA 多靶點(diǎn)藥物當(dāng)中經(jīng)久不衰的藥物。最初米諾地爾用于治療高血壓，后來發(fā)現(xiàn)其能夠增加毛發(fā)的生長，經(jīng)批準(zhǔn)成為治療AGA 的藥物之一。米諾地爾的作用機(jī)制目前并不完全清晰，其具有多種功能，包括①增加血液循環(huán)，它能誘導(dǎo)血管擴(kuò)張和血管內(nèi)皮 生長因子的過度表達(dá)；②增加毛發(fā)基質(zhì)角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)毛發(fā)生長和增加毛發(fā)直徑；③延長毛囊生長期；④刺激毛囊啟動新的生長周期等。不良反應(yīng)則包括頭皮干燥、多毛癥和接觸性皮炎。臨床中主要使用含有米諾地爾2%和5%兩種濃度的溶液，但在提高濃度的同時表現(xiàn)出了刺激性或者過敏性鼻炎等不良反應(yīng)，有研究者對比了10%米諾地爾和 5%米諾地爾溶液的治療效果，發(fā)現(xiàn) 5%米諾地爾的治療效果略優(yōu)，而10%米諾地爾刺激性更加明顯。

       目前，現(xiàn)有的脫發(fā)治療方法在有效性、安全性及實用性方面均不能滿足臨床需求。脫發(fā)的防治及毛發(fā)再生依然是當(dāng)前臨床和基礎(chǔ)研究共同面對的難題之一。脫發(fā)的準(zhǔn)確機(jī)制尚不明確，單一靶點(diǎn)藥物存在一定局限性，多靶點(diǎn)治療的藥物和方法因其全面的治療效果，低副作用的特點(diǎn)成為當(dāng)前脫發(fā)治療的新方法，新手段。

       參考資料

       [1]吳巍,趙宏偉.雄激素性脫發(fā)藥物治療及新藥研究進(jìn)展[J].組織工程與重建外科,2021,17(05):445-449.

       [2]劉思序,鄭蓉,廖雨潔,劉雨欣,夏贊賢,吳巍.雄激素性脫發(fā)相關(guān)靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J].中國美容整形外科雜志,2022,33(01):26-28.

       [3]吳巍,張穎,張美,趙宏偉,劉馳.雄激素性脫發(fā)的藥物研究進(jìn)展[J].中國美容整形外科雜志,2022,33(05):308-311.

       [4]顏景,王瑞川,孫一峰,鄧寧寧,陳圓圓,吳俊瑩,初文竹,馬志紅.雄激素性脫發(fā)治療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)療美容,2022,12(04):61-65.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2022.04.015.