“抗疫先鋒”胸腺法新的AB面

       日達(dá)仙，學(xué)名胸腺法新，是一種由胸腺分泌的多肽 類 激 素，為1990年成立于美國加利福尼亞州的Biotech——SciClone的核心產(chǎn)品。胸腺法新普遍用于抗腫瘤、抗病毒的免疫調(diào)節(jié)，成為人們心中調(diào)節(jié)免疫力的有力藥物。在近年來抗擊新冠疫情的過程中更不乏胸腺法新的身影。2022年上海疫情爆發(fā)期間，上海市公共衛(wèi)生臨床中心實施的治療方案中，針對輕癥和無癥狀，采取了“三素一肽”的方案，其中“一肽”即胸腺法新。

       如今，國家對新冠病毒感染實施“乙類乙管”，我國防疫政策的工作重心也從“防感染”轉(zhuǎn)向“保健康、防重癥”，在此背景下，胸腺法新再次進(jìn)入公眾視野。

       胸腺法新：由胸腺分泌的多肽 類 激 素

       胸腺法新是一種由胸腺分泌的多肽 類 激 素。胸腺是人體重要的中樞免疫器官，T細(xì)胞在此處分化、成熟。胸腺還可以分泌多種肽 類 激 素，使人體免疫功能正常進(jìn)行，胸腺法新就是其中之一。胸腺法新能夠促進(jìn)T細(xì)胞分化、發(fā)育，增加干擾素、白介素-2/3等淋巴因子的活性水平，因此可用于治療T淋巴細(xì)胞缺陷病、腫瘤、感染性疾病以及自身免疫性疾病等。

       除了胸腺法新外，胸腺作為機(jī)體重要的中樞免疫器官和內(nèi)分泌器官，還分泌胸腺肽和胸腺五肽。胸腺肽注射液主要用于治療各種原發(fā)或繼發(fā)的T細(xì)胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病及腫瘤的輔助治療等。

       目前，臨床上用的胸腺肽大多是從小?；蜇i等動物胸腺中提純而來的，所以含有其他小分子肽，容易引起不良反應(yīng)，已被國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心多次通報。

       胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)育、成熟和活化，起到調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。

       現(xiàn)階段，胸腺法新是臨床中應(yīng)用最廣泛、依據(jù)最強(qiáng)的藥品之一。

       從抗感染性疾病到抗腫瘤輔助治療

       幾十年來，胸腺法新已被廣泛研究用于治療不同的感染性疾病以及腫瘤的輔助治療。

       ?胸腺法新在乙肝治療領(lǐng)域的應(yīng)用

       慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性傳染病，可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。目前雖然核苷類抗病毒 藥物的出現(xiàn)，使得在臨床上能夠直接殺滅HBV，但是距離慢乙肝的治療目標(biāo)——乙肝功能性治愈還有一段距離。乙肝功能性治愈是指完成有限療程治療后，血清HBsAg（乙型肝炎表面抗原）和HBV DNA 持續(xù)檢測不到、HBeAg（乙型肝炎E抗原）陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝 臟炎癥緩解和組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。

       研究表明，胸腺法新無論單藥治療還是聯(lián)合IFN-α（人α干擾素）或核苷類似物治療，均可顯著提高病毒學(xué)應(yīng)答率，具有良好的安全性?；谶@些證據(jù)，亞太肝 臟研究協(xié)會指南已將胸腺法新列為慢性乙型肝炎的一種治療方案。

       此外，在重型肝炎領(lǐng)域，胸腺法新也被用于治療慢加急性乙肝肝衰竭。胸腺法新在《肝衰竭診治指南（2018年版）》中受到明確推薦。

       ?胸腺法新在新冠治療領(lǐng)域的應(yīng)用

       新冠疫情自爆發(fā)以來，對人類的健康和生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究發(fā)現(xiàn)，新冠重癥患者出現(xiàn)了細(xì)胞免疫反應(yīng)受損和體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)等。近三年來，已有多項研究證明胸腺法新可降低重癥或危重癥新冠感染患者。對于輕癥新冠患者來說，胸腺法新的早期使用可減少新冠感染者重癥發(fā)生率，縮短患者住院時間。

       2022年，發(fā)表在國際著名期刊The Journal of Infectious Diseases（JID）上的一篇關(guān)于胸腺法新治療新冠患者的療效和安全性的研究表明，胸腺法新有助于對T細(xì)胞功能的恢復(fù)，進(jìn)而有助于患者康復(fù)。胸腺法新的治療可使尚未需要高流量氧療的那些低氧血癥和淋巴細(xì)胞減少癥的患者獲益，而且胸腺法新具有良好的安全性和耐受性。

       鑒于胸腺法新在新冠感染患者治療中的重要作用，其已被《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識》、《重癥新型冠狀病毒肺炎管理專家推薦意見》、《型冠狀病毒肺炎重型 、危重型病例診療方案（試行第二版）》以及《2022版上海市新型冠狀病毒感染診治規(guī)范于分級診療流程》所推薦。

       ?胸腺法新在肝癌免疫治療中的應(yīng)用

       原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位。研究發(fā)現(xiàn)，90%的肝癌是由潛在的慢性肝 臟炎癥、肝纖維化和/或肝硬化發(fā)展而來。潛在炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而導(dǎo)致再生結(jié)節(jié)形成，最終導(dǎo)致肝癌。

       隨著疾病從肝硬化進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，各種免疫細(xì)胞的功能失調(diào)可導(dǎo)致免疫抑制。免疫抑制主要是由局部環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分泌的細(xì)胞因子介導(dǎo)的，這些細(xì)胞因子可下調(diào)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能以及細(xì)胞毒活性。

       胸腺法新作為免疫調(diào)節(jié)劑，已廣泛用于多個臨床領(lǐng)域，其既有免疫增強(qiáng)作用，又有免疫調(diào)節(jié)作用。在肝癌領(lǐng)域，胸腺法新可改善患者的預(yù)后。一項研究納入468例根治性切除后孤立性HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者，胸腺法新組患者接受胸腺法新輔助治療，對照組僅長期隨訪。

       結(jié)果表明，胸腺法新組免疫應(yīng)答較對照組顯著提高（P<0.001）；胸腺法新組患者無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）均較對照組更優(yōu)；多因素分析顯示胸腺法新治療是OS和RFS的獨立預(yù)后因素。

       2021及2018版《中國肝癌經(jīng)動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南》、2021版《中華淋巴瘤指南共識》、2020版《中國胰 腺癌綜合診治指南》、2020版CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》等均對胸腺法新做了相關(guān)推薦。

       胸腺法新和賽生藥業(yè)

       胸腺法新原研藥為日達(dá)仙，由賽生藥業(yè)擁有。賽生藥業(yè)是一家擁有產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化集成平臺的生物制藥公司。其歷史可追溯至1990年5月，彼時于美國加利福尼亞成立SciClone，專注于藥品收購及開發(fā)業(yè)務(wù)。1992年，SciClone于納斯達(dá)克上市；2017年，SciClone按照私有化計劃退市。

       日達(dá)仙是賽生藥業(yè)自有產(chǎn)品，1993年在新加坡首次面市，1996年進(jìn)入中國市場。進(jìn)入中國以后，日達(dá)仙成了一款每年在國內(nèi)銷售額超10億元的“神藥”。除了乙肝、肝癌、新冠治療外，日達(dá)仙也可作為治療膿毒癥、胰 腺癌的藥物使用。

       2003年，非典爆發(fā)時期，日達(dá)仙更是大放異彩。2003年，賽生藥業(yè)全球銷售額為3173萬美元，較2002年增長了1463萬美元。其中，88%的收入來自中國市場。非典之后，因為有著增強(qiáng)免疫力的功效，日達(dá)仙在中國開始崛起。一些腫瘤科也開始使用日達(dá)仙作為輔助治療，有的醫(yī)生甚至用來預(yù)防感冒。

       由于日達(dá)仙卓越的造富能力，2015年開始，其專利到期后，國內(nèi)仿制藥企陸續(xù)布局，其中包括哈藥集團(tuán)、揚子江藥業(yè)、瀚宇制藥、諾泰生物等。截至目前，國內(nèi)共有17家企業(yè)擁有注射用胸腺法新生產(chǎn)批文。

       根據(jù)不完全統(tǒng)計，在中國可能有一半的癌癥患者出于“增強(qiáng)免疫力”的目的使用過日達(dá)仙?？梢妵藢τ谔岣呙庖吡Φ淖非?，是認(rèn)真的。

       人們對日達(dá)仙的強(qiáng)烈需求也引起了一些部門的重視。為了防止被濫用，一些省市的醫(yī)療機(jī)構(gòu)將其納入重點監(jiān)控目錄。如浙江省衛(wèi)健委于2019年發(fā)布的《浙江省第一批重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》中就將日達(dá)仙列于其中。

       盡管胸腺法新確有增強(qiáng)免疫力的功效，但也不可隨意使用，何況在一些適應(yīng)癥的III期臨床研究中，胸腺法新并未得到理想的結(jié)果。

       主要參考資料：

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       3、Chen JF, Chen SR, Lei ZY,et al. Safety and efficacy of Thymosin Alpha 1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial. Hepatol Int. 2022 Aug;16(4):775-788.

       4、Zhang YH, Wang WY, Pang XC,et al. Thymosin-alpha 1 binds with ACE and downregulates the expression of ACE2 in human respiratory epithelia. Front Biosci (Landmark Ed). 2022 Feb 11;27(2):48.

       5、Sachdeva M, Chawla YK, Arora SK. Immunology of hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2015 Aug 18;7(17):2080-90.