藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更管理新規(guī)是怎么考慮避免搶坑占位的？

       又一次"周五見"，2022年度雙十一大禮包來了，為配合《藥品注冊(cè)管理辦法》的貫徹實(shí)施，進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間的變更，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，加強(qiáng)對(duì)申請(qǐng)人的注冊(cè)申請(qǐng)指導(dǎo)，2022年11月11日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序（試行）》（藥審業(yè)〔2022〕597號(hào)）（成文：2022年11月09日），自發(fā)布之日起實(shí)施。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更審評(píng)考量關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

       一、變更的階段性

       藥品從研制、臨床試驗(yàn)，再到上市，通常要經(jīng)歷若干個(gè)階段，在過程中會(huì)伴隨著大量的變更，《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020年1月22日國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)公布）監(jiān)管方關(guān)注變更的有3個(gè)階段，分別為臨床期間變更、審評(píng)期間變更和上市后變更。

       1、臨床期間變更

       藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響。申辦者評(píng)估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告。可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意，并通過藥品審評(píng)中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意。申辦者發(fā)生變更的，由變更后的申辦者承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)責(zé)任和義務(wù)（第二十九條）。

       2、審評(píng)期間變更

       2.1藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)，在審評(píng)期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料；如需要開展新的研究，申請(qǐng)人可以在撤回后重新提出申請(qǐng)（第八十八條）。

       2.2藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。申請(qǐng)人名稱變更、注冊(cè)地址名稱變更等不涉及技術(shù)審評(píng)內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)書面告知藥品審評(píng)中心并提交相關(guān)證明性資料（第四十條）。

       3、上市后變更

       3.1變更原藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件所載明的事項(xiàng)或者內(nèi)容的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)藥品變更進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，充分評(píng)估變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照變更程序提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告（第十一條）。

       3.2藥品上市后的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更。持有人應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。藥品上市后變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，由藥品審評(píng)中心制定，并向社會(huì)公布（第七十七條）。

       二、新政下藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間可接受的變更情形

       藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)過程中，申請(qǐng)人不可避免地會(huì)發(fā)生與該申請(qǐng)有關(guān)的變更，新規(guī)對(duì)審評(píng)過程中可能存在各種變更情形進(jìn)行了梳理，秉著既有利于行政相對(duì)人又不影響正常審評(píng)工作的原則，由原征求意見稿"CDE在審評(píng)中保持公平公正、尺度一致的原則，審評(píng)過程中原則上申請(qǐng)人只能提出一次變更，且提出的變更不影響原申報(bào)事項(xiàng)的可評(píng)價(jià)性。"修訂為"為保證審評(píng)質(zhì)量與效率，審評(píng)期間，申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人提出的變更，不應(yīng)影響原申報(bào)事項(xiàng)的技術(shù)審評(píng)。"，這是預(yù)防某些藥品申請(qǐng)人鉆空子，避免因允許審評(píng)期間發(fā)生變更而造成申請(qǐng)人提前申報(bào)，搶坑占位的情況發(fā)生。藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間的變更情形（主要是指技術(shù)審評(píng)期間發(fā)生的變更）主要分以下幾種情形，分別是：

       1) 情形1：藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)期間的變更

       2) 情形2：藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間的變更

       3) 情形3：上市后補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)期間的變更

       4) 情形4：境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間的變更

       三、藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更策略

       各申請(qǐng)階段不同變更事項(xiàng)的工作程序，本文梳理了情形2--藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間的變更策略，如下：

       變更事項(xiàng)1--僅申請(qǐng)人主體變更（不涉及任何技術(shù)變化）

       向藥品審評(píng)中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，并參照持有人變更的相關(guān)要求提交申報(bào)資料，該補(bǔ)充申請(qǐng)與原上市許可申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，審評(píng)時(shí)限以二者之間剩余時(shí)間較長(zhǎng)者為準(zhǔn)。

       變更事項(xiàng)2--涉及重大技術(shù)變更

       申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。

       變更事項(xiàng)3--其他涉及技術(shù)的變更

       1) 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原注冊(cè)申請(qǐng)的專業(yè)審評(píng)狀態(tài)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，該補(bǔ)充申請(qǐng)與原注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)。

       2) 如提交的補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)確認(rèn)屬于重大變更的，補(bǔ)充申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，同時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。

       3) 審評(píng)結(jié)論與申請(qǐng)人預(yù)期不符的，申請(qǐng)人可參照《藥品注冊(cè)審評(píng)結(jié)論異議解決程序（試行）》辦理。

       變更事項(xiàng)4--不涉及技術(shù)審評(píng)的藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明信息變更

       1) 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)書面告知藥審中心并提交相關(guān)證明性資料，如變更前后的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁等，加蓋申請(qǐng)人或注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的公章。

       2) 變更注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的還應(yīng)當(dāng)提交境外申請(qǐng)人解除原委托代理注冊(cè)關(guān)系的文書和新的委托文書，并提交公證文書和中文譯文。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn、CDE文獻(xiàn)等