9月28日，渤健和衛(wèi)材聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）在研療法lecanemab在治療輕度阿爾茨海默癥和因它導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的III期驗(yàn)證臨床試驗(yàn)Clarity AD中達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善患者的CDR-SB評(píng)分，同時(shí)該試驗(yàn)達(dá)到所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。
來源：渤健官網(wǎng)
在這項(xiàng)研究中，共有1795例早期AD患者參與了該臨床試驗(yàn)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究。治療組每?jī)芍芙o予 10 mg/kg 劑量的 lecanemab，參與者以 1:1 的比例分配接受安慰劑或 lecanemab，兩組基線特征相似。
結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)Lecanemab組的主要終點(diǎn)CDR-SB（認(rèn)知和功能量表）評(píng)分下降27%（p=0.00005），即CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。在意向治療人群的分析中，治療的評(píng)分變化為-0.45（p = 0.00005）。
CDR-SB是阿爾茨海默癥相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能?？偡?-18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。
另外所有次要終點(diǎn)也達(dá)到顯著性差異（p＜0.01）。其中關(guān)鍵次要終點(diǎn)是與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)，通過PET、ADAS-cog14、ADCOMS和ADCS MCI-ADL測(cè)量的大腦中淀粉樣物質(zhì)水平變化，也達(dá)到了高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.01）；
無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，Lecanemab都展現(xiàn)了較好的改善數(shù)據(jù)。不過，目前Lecanemab的副作用仍較為嚴(yán)重，癥狀包括腦腫脹和腦出血。在參與此次試驗(yàn)的1795名患者中，有21.3%接受藥物治療的患者出現(xiàn)腦腫脹或腦出血。
早在2022年7月，F(xiàn)DA已根據(jù)IIb期study 201的研究結(jié)果，受理了Lecanemab的BLA申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審評(píng)資格。處方藥用戶費(fèi)用法案的日期（PDUFA）定于 2023 年 1 月 6 日。目前，F(xiàn)DA已同意Clarity AD的結(jié)果可以作為驗(yàn)證性研究來驗(yàn)證 Lecanemab的臨床益處。
Aβ假說曾讓渤健吃盡苦頭，Lecanemab成為重要替補(bǔ)
由于阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，截至目前，醫(yī)學(xué)界仍未完全破解其發(fā)病機(jī)理。不過，有兩個(gè)主流的假說成為藥企研發(fā)突破口，一個(gè)是Aβ假說，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)細(xì)胞外異常沉積，形成淀粉樣斑塊；另一個(gè)是Tau蛋白假說，即Tau蛋白過度磷酸化后錯(cuò)誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。
其中Aβ假說雖然曾陷入造假風(fēng)波，但依然深受藥企認(rèn)可，尤其是渤健。2021年6月，渤健的首 款阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療早期AD患者。這是近20年來，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)治療AD的新療法。
Aduhelm是一種單克隆抗體，其通過靶向Aβ蛋白，從而有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。
在對(duì)AD早期階段（輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆）患者進(jìn)行評(píng)估的研究中，Aduhelm始終顯示出降低淀粉樣蛋白斑塊的劑量和時(shí)間依賴性作用，F(xiàn)DA也基于該臨床結(jié)果加速批準(zhǔn)Aduhelm上市。
但Aduhelm的上市并未給渤健帶來預(yù)想的收益，反而成為渤健的“拖油瓶”。 Aduhelm自上市起就一直爭(zhēng)議不斷。鑒于對(duì)Aduhelm生產(chǎn)過程、療效和年度成本的諸多質(zhì)疑和憂慮，更有三名教授從FDA咨詢委員會(huì)離職。隨后由于Aduhelm藥效不明，美國(guó)醫(yī)生停止開出Aduhelm處方，再加上醫(yī)保覆蓋限制，最終渤健不得已幾乎完全放棄了Aduhelm的營(yíng)銷計(jì)劃。
而同為靶向β-淀粉樣蛋白的Lecanemab，為何能帶來更好的效果呢？這是因?yàn)長(zhǎng)ecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同。在渤健放棄Aduhelm后，Lecanemab成為重要替補(bǔ)。
Lecanemab能否讓渤健逆風(fēng)翻盤？
以上結(jié)果似乎預(yù)示了Lecanemab療效顯著，那么什么是“有臨床意義的”改善呢？加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)分析師在9月27日給客戶的報(bào)告中提到，他們采訪的專家認(rèn)為，0.3-0.5左右的效益并沒有太大的臨床意義。
而在Lecanemab的III期研究中，Lecanemab治療組患者CDR-SB評(píng)分下降了0.45分。因此，這一0.45個(gè)點(diǎn)的改善仍然容易受到爭(zhēng)論。其次，Lecanemab的副作用并不低，其安全性問題也需要關(guān)注。
因此，臨床試驗(yàn)的成功不等于商業(yè)化成功，Lecanemab上市后將如何表現(xiàn)，還有待時(shí)間給出答案。
由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，阿爾茨海默病新藥研發(fā)堪稱是公認(rèn)的世界難題。自1906年發(fā)現(xiàn)至今，AD難關(guān)仍未被攻克。據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，目前全球累計(jì)在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超 6000億美元，失敗的臨床藥物達(dá)300余種，失敗率高達(dá)99.6%，阿爾茨海默病堪稱新藥研發(fā)的黑洞。
然而藥企并未因此停下探索的腳步。除渤健外，禮來和羅氏也加入了布局。其中禮來的donanemab已經(jīng)在II期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，將早期阿爾茨海默癥患者的臨床進(jìn)展速度延緩32%。
羅氏旗下基因泰克的gantenerumab處在III期臨床試驗(yàn)階段，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是認(rèn)知能力，而非僅僅減少β淀粉樣蛋白水平，有望在下半年獲得臨床數(shù)據(jù)。
根據(jù)2020年《柳葉刀·公共衛(wèi)生》的數(shù)據(jù)，我國(guó)60歲及以上人群中的AD患者就高達(dá)983萬人，2035年中國(guó)進(jìn)入重度老齡化，患者人數(shù)更攀高峰。預(yù)計(jì)2050年，全球AD患者數(shù)將從當(dāng)前的5000萬增長(zhǎng)至1.5億。
醫(yī)療負(fù)擔(dān)沉重，因此AD領(lǐng)域的藥物研發(fā)迫在眉睫。對(duì)于渤健來說，在經(jīng)歷了第一款藥物Aduhelm的“慘敗”之后，渤健和衛(wèi)材再接再厲開發(fā)第二款藥物L(fēng)ecanemab，勇氣可嘉，期待更多新藥出現(xiàn)。
主要參考資料：
1、https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html；
2、https://www.fcneurology.net/services/research-centers/ban2401-study/；
3、Editor’s Corner: Eisai and Biogen need to meet CMS halfway after lecanemab's Alzheimer's clinical trial win；fiercepharma；
4、Could Patient Stratification Help Lilly Finally Unlock An Alzheimer’s Breakthrough?
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