目前，抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域。2022年9月15日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿的通知，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。本文為大家梳理了對ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、ADC-腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導(dǎo) 彈"
近年來，抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugates，簡稱ADC)是抗腫瘤新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，被業(yè)界人士稱為靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的"生物導(dǎo) 彈"，截至2022年初，全球已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，7款用于血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤。ADC是指由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細(xì)胞毒 藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子細(xì)胞毒 藥物的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性，通俗地講，ADC主要由三部分組成，分別是抗體（制導(dǎo)系統(tǒng)-靶向定位）+連接子（linker）+細(xì)胞毒素（也有效載荷（payload）、殺傷性彈藥），ADC的優(yōu)勢是在抗體藥物高特異性的基礎(chǔ)上，增加了對腫瘤具有更強(qiáng)殺傷力的細(xì)胞毒 性小分子藥物，結(jié)構(gòu)示意圖如下：
二、ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題
ADC藥物研發(fā)熱度持續(xù)增長，正在引領(lǐng)一個靶向治療的新時代，ADC藥物結(jié)構(gòu)上存在多樣性和復(fù)雜性，也決定了其在制造、質(zhì)量控制和臨床研發(fā)中存在諸多挑戰(zhàn)，包括藥代動力學(xué)的復(fù) 雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性等，在其研發(fā)立題上要重點(diǎn)克服有效載荷的限制性毒 性、擴(kuò)大 治療窗、提高抗腫瘤療效等難題，2000年，F(xiàn)DA作為孤兒藥批準(zhǔn)上市全球首 款A(yù)DC藥物是輝瑞的Gemtuzumab ozogamicin（簡稱：GO，商品名：Mylotarg），用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于該ADC藥物連接子不穩(wěn)定、細(xì)胞毒素提前釋放引起嚴(yán)重毒 性反應(yīng)，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞公司調(diào)整劑量，并補(bǔ)充更多數(shù)據(jù)后，該款藥物的收益-風(fēng)險比終于獲得認(rèn)可，2017 年 9 月獲得 FDA 重新批準(zhǔn)上市（2018年獲 EMA 批準(zhǔn)），適應(yīng)證為聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療 15 歲以上急性髓系白血病患者?！犊鼓[瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》闡述了ADC在臨床研 發(fā)過程中需特關(guān)注的問題，包括但不限于：
1) 在同一靶抗原不同藥物間療效的差異，建議在早期研究中充分探索在不同瘤種中的有效性數(shù)據(jù)，可采用多重擴(kuò)展隊(duì)列試驗(yàn)設(shè)計(jì)，同時入組多個不同瘤種的隊(duì)列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續(xù)確定目標(biāo)適應(yīng)癥提供充分依據(jù)。
2) 同一藥物針對不同靶抗原表達(dá)狀態(tài)療效的差異，采取何種富集人群的臨床開發(fā)策略對 ADC 藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗(yàn)階段就開展較為廣泛深入的生物標(biāo)志物探索研究，根據(jù) ADC 的靶點(diǎn)特點(diǎn)探索預(yù)測性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物、藥效學(xué)生物標(biāo)志物等。
3) 最 佳給藥策略的確定，最 佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的 PK、PD 差異，因此，在早期研究階段全面了解 ADC 藥物及其組成部分的 PK 和 PD，以及盡可能探索其與安全性和有效性結(jié)果之間的關(guān)系非常重要，從而及時合理調(diào)整給藥方案。
4) 關(guān)注脫靶的安全性風(fēng)險，與靶向相關(guān)的安全性風(fēng)險相比，脫靶相關(guān)的不良反應(yīng)在多數(shù)情況下可能是 ADC 不良反應(yīng)的主要因素。
5) 聯(lián)合用藥，聯(lián)合增效機(jī)制示例如下
♦ 促進(jìn)抗腫瘤免疫：ADC 藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，改變腫瘤組織的免疫微環(huán)境，當(dāng)與免疫治療聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性，這很大程度上取決于有效載荷的特性。
♦ 增加ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 靶向 VEGF 信號通路的藥物，可能通過促進(jìn)腫瘤血管正?；瘉砀纳?ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 聯(lián)合后增強(qiáng)有效載荷活動和/或合成的殺傷力。
♦ 調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達(dá)：增加腫瘤細(xì)胞表面靶抗原表達(dá)的藥物可能會促進(jìn)抗體抗原結(jié)合。
ADC--腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導(dǎo) 彈"理念提出至今，一直持續(xù)不斷地創(chuàng)新優(yōu)化并且獲得了極大改進(jìn)，使之成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要手段之一，《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》的落地實(shí)施，將加速助力ADC 藥物臨床研發(fā)效率，研究者在開發(fā)過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應(yīng)該注重以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點(diǎn)，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開發(fā)策略，不斷為腫瘤患者帶來新的希望。
參考文獻(xiàn)
[1] http://www.cde.org.cn、中信證券行業(yè)報告、上市公司招股書等
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