骨髓增生異常綜合征的新型治療藥物研究進(jìn)展（下篇）

       近年來(lái)，隨著對(duì)骨髓增生異常綜合征發(fā)病機(jī)制方面的研究深入，出現(xiàn)了許多新型藥物，目前對(duì)骨髓增生異常綜合征患者的治療藥物包括缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酰羥化酶抑制劑、異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、剪切體抑制劑、新型去甲基化劑、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑、針對(duì)TP53 突變藥物和單克隆抗體等。

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       5、剪切體抑制劑

       剪接因子突變（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生異常綜合征中最常見(jiàn)的突變，SF3B1 抑制劑包括普拉地內(nèi)酯類(lèi)（普拉地內(nèi)酯A～G、E7107和H3B-8800）、herboxidienes（GEX1A和其他 GEX 家族成員）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素 A 和 sudemycin C、D1、D6、E、F）。這些化合物從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)，對(duì)低納摩爾范圍內(nèi)的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒 性作用，隨后被證明以 SF3B1 為靶點(diǎn)。

       普拉地內(nèi)酯 B 衍生物 H3B-8800 是一種口服生物利用的大環(huán)內(nèi)酯小分子，與 SF3b 復(fù)合物結(jié)合并調(diào)節(jié)剪接，I 期試驗(yàn)結(jié)果顯示 H3B-8800 能夠抑制骨髓增生異常綜合征患者的 TMEM14CABRANT剪接。具有相對(duì)過(guò)量的 tTEMM14CAJ 轉(zhuǎn)錄患者最有可能從 H3B-8800 治療中獲益。SF3B1 治療最常見(jiàn)的副作用是腹瀉、惡心、疲勞、嘔吐和 QTc 延長(zhǎng)。剪接體抑制劑E7107也是普拉地內(nèi)酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接體組裝調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)，在臨床前研究中顯示出獨(dú)特的廣譜抗腫瘤活性。在 SRSF2 突變細(xì)胞中表現(xiàn)出更多的差異抑制剪接。但 E7107 可產(chǎn)生視神經(jīng)炎、視力喪失等不良反應(yīng)。該藥總體耐受性良好，全身副作用可控，然而少數(shù)患者出現(xiàn)視力喪失導(dǎo)致研究終止。臨床前研究正在進(jìn)行中，以明確對(duì)視神經(jīng)產(chǎn)生影響的原因和機(jī)制。剪切體抑制劑很多藥物正在進(jìn)行臨床前和早期臨床研究測(cè)試，包括 FD-895 和蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 5 抑制劑（如 GSK3326595、JNJ-64619178）等。

       6、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑

       免疫檢測(cè)點(diǎn)是免疫細(xì)胞上的抑制性受體，可導(dǎo)致惡性克隆細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視而獲得長(zhǎng)期生存。免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑(ICB)是通過(guò)阻斷免疫內(nèi)在的負(fù)性因子如細(xì)胞毒 性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-2)、程序性死亡受體-1 (PD-1)及其配體-1(PD-L1 )來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果。目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的ICB在多種實(shí)體瘤中取得了顯著臨床獲益。臨床上常用于血液系統(tǒng)疾病研究的PD-1阻斷劑主要包括nivolumab和pembrolizumab，PD-L1 阻斷劑包括 atezolizumab、durvalumab 和 avelumab，CTLA-4的阻斷劑主要包括 ipilimumab和 tremelimumab。目前 avelumab、durvalumab和 atezolizumab已被開(kāi)發(fā)，并已獲得美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥物管理局的批準(zhǔn)用于骨髓增生異常綜合征的治療。研究表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，特別是腫瘤負(fù)荷過(guò)重時(shí)，單藥治療可能不足以達(dá)到有效的治療效果。免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑對(duì)去甲基化劑治療失敗的骨髓增生異常綜合征患者有一定的作用。但據(jù)一些研究顯示骨髓增生異常綜合征患者反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能不同于實(shí)體瘤表型。去甲基化劑治療已被證實(shí)可導(dǎo)致 PD1/PDL1、CTLA-4 水平上調(diào)，這就為聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

       7、針對(duì) TP53 突變藥物

       在10%的骨髓增生異常綜合征患者中觀察到有 TP53 突變，與不良預(yù)后相關(guān)。TP53 突變頻率高的患者預(yù)后比突變頻率低的患者差。研究顯示，與具有單等位基因突變的患者相比，具有一種以上TP53 改變（突變和/或缺失）的骨髓增生異常綜合征患者的預(yù)后較差。eprenetapopt 是一種新型藥物，可使 p53 蛋白重構(gòu)，重新激活其促凋亡和細(xì)胞周期阻滯功能，可在TP53 突變細(xì)胞中恢復(fù)野生型 p53 功能。eprenetapopt 聯(lián)合阿扎胞苷治療 TP53 突變型骨髓增生異常綜合征的耐受性良好，可產(chǎn)生較高的臨床反應(yīng)和緩解率，其毒 性相對(duì)可接受，因此非常期待該藥物在 TP53 未突變疾病中的進(jìn)一步研究。

       8、新型去甲基化劑

       guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化劑，為地西他濱和脫氧鳥(niǎo)苷的二核苷酸，解決了第一代去甲基化劑的缺點(diǎn)。guadecitabine 不易受體內(nèi)多個(gè)器官中胞苷脫氨酶脫氨的影響，半衰期較第一代去甲基化劑長(zhǎng)。guadecitabine 對(duì)胞苷脫氨酶更具抵抗力，其穩(wěn)定性提高，可增強(qiáng) DNA 融入分裂細(xì)胞的能力。

       9、單克隆抗體

       抗 CD47 的單克隆抗體：莫洛利單抗（Hu5F9）是一種抗 CD47 的單克隆抗體，具有巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑的功能。CD47為癌細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)分子，莫洛利單抗可干擾巨噬細(xì)胞上 SIRPα 受體對(duì) CD47 的識(shí)別，從而阻斷癌細(xì)胞為避免被巨噬細(xì)胞吞噬而使用的自我保護(hù)信號(hào)。在骨髓增生異常綜合征和急性髓細(xì)胞性白血病患者中，莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷的耐受性和療效的 I 期研究顯示，聯(lián)合用藥的客觀緩解率為 91%，完全緩解率為 42%。其 II/III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       托拉利單抗(tomaralimab/OPN-305)：Toll樣受體(TLR)是一個(gè)模式識(shí)別受體家族，在多種造血細(xì)胞類(lèi)型如樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以及非造血細(xì)胞如內(nèi)皮和上皮中表達(dá)，具有識(shí)別外來(lái)病原體相關(guān)分子模式以及細(xì)胞損傷的內(nèi)源性副產(chǎn)物作用，并在感染和組織損傷的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。TLR信號(hào)在CD34 +干細(xì)胞和祖細(xì)胞中增強(qiáng)，可導(dǎo)致NFkB和組蛋白去甲基化酶JMJD8的激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的表達(dá)。研究表明TLR高表達(dá)可導(dǎo)致無(wú)效造血并損害正常造血干細(xì)胞功能。最近研究表明，TLR表達(dá)增強(qiáng)可能參骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制。Tomaralimab是一種阻斷TLR的人源性抗體，目前正在測(cè)試用于去甲基化劑治療失敗后骨髓增生異常綜合征患者的治療。一項(xiàng)I~ II期多位點(diǎn)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，去甲基化劑治療早期治療失敗后的低中?；颊呤褂胻omaralimab治療過(guò)程中平均輸血量減少，整體緩解率為52%。因此，對(duì)于去甲基化劑治療治療無(wú)效的低危骨髓增生異常綜合征患者，tomaralimab是一種新型的治療方法。

       綜上所述，骨髓增生異常綜合征治療進(jìn)入了新藥時(shí)代，新藥單用或聯(lián)合化療將是未來(lái)的主要研究方向之一。 隨著對(duì)骨髓增生異常綜合征的基因突變和免疫微環(huán)境的研究深入，優(yōu)先選擇最有效和最安全的單一藥物或聯(lián)合治療的能力將變得至關(guān)重要。通過(guò)基因檢測(cè)為骨髓增生異常綜合征患者提供個(gè)性化的方案，相信隨著研究的深入，將會(huì)有更多有效的新藥應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征的臨床治療。

       參考資料

       [1]王庚,田執(zhí)梁.骨髓增生異常綜合征治療藥物的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2022,37(02):433-438.

       [2]李娜,張潤(rùn)澤,姚海英.新藥時(shí)代骨髓增生異常綜合征的治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2021,25(07):128-132.       

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證