捷徑不再好使，F(xiàn)DA三十年加速批準(zhǔn)路徑將迎大變革

       1992年，美國(guó)FDA啟動(dòng)了快速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）計(jì)劃，用以加速治療嚴(yán)重疾病、并且與現(xiàn)有藥物相比具備顯著優(yōu)勢(shì)的藥物上市，給病人盡早帶來(lái)治療的一種手段。在快速批準(zhǔn)中，藥物是否通過(guò)審批通常是以替代終點(diǎn)作為依據(jù)，F(xiàn)DA將其描述為"一種標(biāo)記物，例如實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值、放射成像、體征或其他被認(rèn)為可以預(yù)測(cè)臨床益處的測(cè)量值，但它本身不是臨床獲益的衡量標(biāo)準(zhǔn)。"

       通過(guò)快速批準(zhǔn)后，制藥公司仍需要進(jìn)行臨床研究以確認(rèn)預(yù)期的臨床益處。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)表明該藥物確實(shí)提供了臨床益處，F(xiàn)DA會(huì)給予該藥物正式的批準(zhǔn)。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)未顯示該藥物提供臨床益處，F(xiàn)DA會(huì)將該藥物從市場(chǎng)上移除。

       盡管加速審批通道最初用于HIV-AIDS藥物，但在過(guò)去10年間，大約85%的加速批準(zhǔn)是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。FDA冒著風(fēng)險(xiǎn)，在藥物研究中看到有希望的早期信號(hào)，例如抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，最終則通過(guò)帶來(lái)臨床益處--改善或延長(zhǎng)患者的生存--來(lái)獲得回報(bào)。

       然而理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。近年來(lái)關(guān)于FDA快速批準(zhǔn)的質(zhì)疑和爭(zhēng)論一直不斷。

       快速批準(zhǔn)路徑正面臨嚴(yán)重質(zhì)疑

       自快速批準(zhǔn)啟動(dòng)以來(lái)，已有279種治療藥物通過(guò)快速批準(zhǔn)路徑上市。在過(guò)去的10年中，就有近三分之二的藥物是通過(guò)該路徑上市的。FDA主要基于生物標(biāo)志物指標(biāo)來(lái)加速審批抗腫瘤藥。這些生物標(biāo)志物，如腫瘤反應(yīng)率，被認(rèn)為是"可能合理"預(yù)測(cè)臨床效益的一個(gè)指標(biāo)。然而，根據(jù)發(fā)表在《JAMA內(nèi)科學(xué)》雜志的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在1992年到2017年，F(xiàn)DA有條件通過(guò)的93個(gè)癌癥新適應(yīng)證中，只有19個(gè)適應(yīng)證在驗(yàn)證試驗(yàn)中證明了患者總體生存期提高了。

       通過(guò)FDA的加速審批項(xiàng)目，涉及四種藥物的六個(gè)癌癥適應(yīng)證，目前已被撤回，這六種適應(yīng)證包括小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌，分別屬于默克公司的Keytruda、BMS的Opdivo、羅氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi。聯(lián)邦老人醫(yī)療保險(xiǎn)在2017年到2019年之間為這四種最終被撤回的腫瘤藥物花費(fèi)了2.24億美元。FDA的快速審批路徑也因此受到了很多尖銳批評(píng)。

       此外，對(duì)于已被證實(shí)無(wú)效的藥物，F(xiàn)DA在撤回過(guò)程中的表現(xiàn)也比較遲緩。最典型的當(dāng)屬Avastin被撤銷治療晚期乳腺癌的案例。Avastin（貝伐珠單抗，商品名：安維?。┦橇_氏（Roche）旗下基因泰克公司（Genentech）的一種單抗藥。曾被FDA批準(zhǔn)用于晚期大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等的治療。

       2008年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的適應(yīng)證，并且在批準(zhǔn)時(shí)強(qiáng)調(diào)，如果申請(qǐng)人后續(xù)不能提交確證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或后續(xù)試驗(yàn)不能證明確實(shí)的臨床益處，F(xiàn)DA 有權(quán)撤銷此項(xiàng)加速批準(zhǔn)。

       隨后，從基因泰克公司提交的兩項(xiàng)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)可以看出，雖然Avastin組和對(duì)照組的PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Avastin的加入使PFS的延長(zhǎng)非常有限（0.8-2.9 個(gè)月）。因此ODAC以12∶1的投票結(jié)果，建議撤銷 Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。

       然而撤回這一加速批準(zhǔn)的過(guò)程十分艱難。在聽(tīng)證會(huì)上，基因泰克提出的問(wèn)題引起了廣泛爭(zhēng)論，雙方唇槍舌戰(zhàn)互不相讓。而且有乳腺癌患者準(zhǔn)備了一份9500人簽名的請(qǐng)?jiān)笗?shū)，要求FDA保留Avastin治療乳腺癌的加速批準(zhǔn)。

       最終于2011年11月，時(shí)任FDA局長(zhǎng)的Margaret A. Hamburg 在綜合考量了各方意見(jiàn)之后，簽署了一份長(zhǎng)達(dá)69頁(yè)的決定書(shū)，撤銷了Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。而這，距離Avastin獲得此項(xiàng)加速批準(zhǔn)，已經(jīng)過(guò)去了將近 45 個(gè)月。

       類似事件還有FDA撤銷Covis的早產(chǎn)預(yù)防藥物Maken，前后持續(xù)20多個(gè)月。

       雖然對(duì)快速審批途徑的批評(píng)和質(zhì)疑由來(lái)已久，但2021年渤健Aduhelm的獲批，令加速批準(zhǔn)程序面臨更撕裂的處境，也讓FDA遭遇了前所未有的信任危及。因此，今年5月，負(fù)責(zé)監(jiān)督藥物安全和生物醫(yī)學(xué)研究的美國(guó)眾議院能源和商業(yè)委員會(huì)宣布，希望賦予FDA更大的權(quán)利，讓FDA能夠更快速地撤回通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的藥物。

       快速審批程序改革勢(shì)在必行

       快速審批通道的誕生是為了缺少有效療法嚴(yán)重疾病患者能盡早使用有一定療效信號(hào)的藥物，前提是上市后必須及時(shí)做能證明真正價(jià)值的III期臨床。如果無(wú)效應(yīng)該馬上撤市，與上市速度同樣重要的是撤市速度。

       因此，在不久前當(dāng)選美國(guó)FDA局長(zhǎng)的Robert Califf曾承諾在上任后將采取"強(qiáng)有力的行動(dòng)"要求制藥企業(yè)提供加速審批藥物所需的科學(xué)證據(jù)。美國(guó)參議院財(cái)政委員會(huì)主席Ron Wyden也指出，將賦予FDA使用加速程序撤銷加速批準(zhǔn)產(chǎn)品的權(quán)力。

       FDA對(duì)加速批準(zhǔn)流程的改革在很大程度上可能會(huì)借鑒歐盟、英國(guó)、瑞士和澳大利亞等國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相似流程。改革的方向之一是可能會(huì)給驗(yàn)證性試驗(yàn)的完成加上一個(gè)期限，以此來(lái)確保各公司盡早完成驗(yàn)證性試驗(yàn)。另一個(gè)改革的方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程的條件。如在歐盟、瑞士等國(guó)家，只有新的分子才有可能獲得加速批準(zhǔn)。

       參考來(lái)源：

       1. 2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

       2. Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Approved Under the Accelerated Approval Regulatory Pathway. FDA. 2019；

       3. Kozlov M. Will the FDA change how it vets drugs following the Alzheimer's debacle? [published online ahead of print, 2022 May 13]. Nature. 2022;10.1038/d41586-022-01316-8. doi:10.1038/d41586-022-01316-8；

       4. https://endpts.com/how-a-pharma-company-bought-2-accelerated-approvals-never-ran-confirmatory-trials-and-cashed-in-until-fda-said-stop/.