4月20日，中山恒賽生物科技有限公司（簡稱“恒賽生物”）宣布完成數(shù)千萬元人民幣Pre-A輪融資，由富匯創(chuàng)投領(lǐng)投，恒粵投資跟投，勱柏資本擔(dān)任獨家財務(wù)顧問。
恒賽生物成立于2018年，是一家專注于腫瘤免疫療法領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，主要從事新一代個體化樹突細胞腫瘤治療**（DC**）的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。
那么什么是DC**？它有哪些應(yīng)用領(lǐng)域？目前研究進展如何？潛力市場有多大？
樹突細胞（DC）是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強大的抗原提呈細胞（APC），其抗原呈遞功能遠強于巨噬細胞、B細胞等其他抗原呈遞細胞，具有強大的激活CD8+、CD4+T細胞的能力，并能分泌多種細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)與應(yīng)答。
DC細胞在1973年由Zanvil Cohn教授和Ralph Steinman教授發(fā)現(xiàn)。Ralph Steinman教授用DC**給自己治療胰 腺癌，大大延長了生存期。因其在發(fā)現(xiàn)DC的先驅(qū)工作，2011年Ralph Steinman教授被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。DC**已經(jīng)在國內(nèi)外腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。
DC殺傷腫瘤細胞機制（來源：參考1）
制備DC**的原理很簡單。患者的DC前體細胞在體外分離培養(yǎng)，裝載腫瘤抗原，然后轉(zhuǎn)移回患者體內(nèi)，進而DC細胞刺激特異性抗腫瘤T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，DC細胞能夠建立起持久的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答，在機體的抗腫瘤免疫中起著十分重要的作用。
DC**制備過程（來源：aivitabiomedical.com）
由于DC細胞抗腫瘤特性與**原理一致，因此DC細胞療法在臨床中更多地被稱為DC**。
DC**研究進展
2010年，美國FDA批準(zhǔn)首 個抗癌**Provenge（sipuleucel-T）就是DC**，治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌。目前，全球范圍內(nèi)已有多款DC**獲批上市，包括CreaVaxRCC、Hybricell、DCVax-Brain、Provenge、APCEDEN等，適應(yīng)證涉及前列腺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、非霍奇金淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、鼻咽癌等。
值得一提的是，曾開發(fā)出Provenge的Dendreo（丹瑞）公司，后期由于生產(chǎn)成本高昂、操作復(fù)雜、以及市場推廣等原因，致使Provenge銷售情況堪憂。2014年11月，該公司因嚴(yán)重負債而宣布破產(chǎn)。此后，Provenge幾經(jīng)轉(zhuǎn)手最終被中國民營企業(yè)三胞集團斥資8.19億美元收入囊中。
目前，當(dāng)使用關(guān)鍵詞“DC vaccine”在ClinincalTrials.gov上進行檢索時，一共報告了256項關(guān)于DC**的試驗，不論是正在進行的臨床研究還是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DC**，都證明了其可能成為治療腫瘤的一種新型有效的免疫療法。
DC**在實體瘤中的臨床進展
腎細胞癌
在2020 ASCO SITC臨床免疫腫瘤學(xué)研討會上，Immunicum公司公布了其DC**ilixadencel針對轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）的II期臨床研究MERECA的最新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：截止2019年12月，ilixadencel治療組的生存率為54％，對照組為37％；ilixadencel治療組的客觀緩解率（ORR）為42％，對照組的ORR為24％。
膠質(zhì)母細胞瘤
2020年4月，AIVITA公司對其候選產(chǎn)品DC**AV-GBM-1在針對膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的II期臨床試驗（NCT03400917）進行了分析。結(jié)果顯示：接受AV-GBM-1治療的GBM患者（n=50）的總生存率為76%，對照組為48%。
小細胞肺癌
2021年3月，在一項針對復(fù)發(fā)性小細胞肺癌（SCLC）患者的DC**（Ad.p53-DC）的隨機對照II期試驗表明，該**是安全的，主要具有1/2級**和部分3級**。不同實驗組的陽性免疫應(yīng)答率在20%到43.3%之間。盡管該**未能改善二線化療患者的客觀緩解率（ORRs），但其安全性和治療免疫潛力仍然存在。截至2021年11月底，有8項正在進行的針對肺癌患者的DC**臨床試驗。
前列腺癌
另一項針對根治性前列腺切除術(shù)后高危前列腺癌患者的輔助DC**的人類I/II期研究顯示了有希望的結(jié)果。在12例前列腺癌患者中，有5例患者在84個月后病情緩解，所有患者的免疫反應(yīng)均增強。截至2021年11月底，有5項正在進行的針對前列腺癌患者的DC**臨床試驗。
迄今為止靶向?qū)嶓w瘤仍然是腫瘤免疫治療中的一個巨大挑戰(zhàn)，大多數(shù)新型免疫細胞治療技術(shù)主要都專注于血液瘤。DC**的出現(xiàn)，無疑給實體瘤免疫治療提供了新方向。
DC**用于抗新冠感染
已有研究表明，感染冠狀病毒的患者表現(xiàn)出適度的中和抗體滴度并且T細胞反應(yīng)減弱，這表明傳統(tǒng)的**方法可能難以通過細胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生長期保護。樹突狀細胞作為人體最有效的抗原呈遞細胞，可以將病毒抗原呈遞到免疫系統(tǒng)，以增強強健的免疫記憶，并提供持續(xù)多年的保護，對抗冠狀病毒感染的嚴(yán)重結(jié)局。
開發(fā)新型細胞療法的生物技術(shù)公司Lineage Cell Therapeutics，已于2020年5月向加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）申請撥款，以支持使用該公司的同種異體DC療法平臺VAC，來開發(fā)針對新冠病毒的**。
VAC平臺（來源：Lineage Cell Therapeutics官網(wǎng)）
目前，國內(nèi)外新冠**開發(fā)如火如荼，mRNA**、DNA**、病毒滅活**、重組腺病毒**等已相繼上市或正在臨床開發(fā)中，希望DC**能早日成為抗疫武器庫中的一員。
國內(nèi)DC**研發(fā)布局
為應(yīng)對包括DC腫瘤**在內(nèi)的細胞療法的研發(fā)趨勢，NMPA曾出臺了《生物制品注冊分類及申報資料要求(試行)》、《治療用生物制品注冊受理審查指南(試行)》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等政策，這標(biāo)志著國家對包括DC腫瘤**在內(nèi)的整個細胞治療技術(shù)的鼓勵和規(guī)范性的前瞻要求。
隨著政策的落地，國內(nèi)腫瘤**項目快速跟進。已有多家公司布局了這一領(lǐng)域。早年以恒瑞源正、上海細胞集團為首研發(fā)基于腫瘤相關(guān)抗原的DC腫瘤**，一代DC**以海欣生物發(fā)展最為迅速，其針對結(jié)直腸癌的DC**已經(jīng)進入臨床III期。
而專注于新生抗原的二代DC腫瘤**企業(yè)，以中生康元為代表：目前中生康元正在全面推進其在中國和美國的臨床試驗，包括針對中晚期惡性腦腫瘤、腸癌、肝癌、胰 腺癌的新抗原DC**的探索性臨床研究，有望成為國內(nèi)第一個申請IND的新抗原DC腫瘤**公司。
腫瘤**是近年來研究的熱點，其突出的優(yōu)點為癌癥治療打開了新的思路。目前，大部分腫瘤**都處于早期臨床試驗階段。相比于其他免疫治療產(chǎn)品，腫瘤**的最主要優(yōu)勢表現(xiàn)在抗腫瘤免疫反應(yīng)持久以及安全性好，不會出現(xiàn)如細胞因子釋放綜合征等嚴(yán)重**反應(yīng)。
相信隨著腫瘤**研發(fā)進程的不斷加快，技術(shù)手段的不斷發(fā)展，通過接種**預(yù)防和治療癌癥將不再遙遠。
參考來源：
1.Dendritic cell-based immunotherapy:a basic review and recent advances.Immunol Res,2017.
2.https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0.
3.Research progress on dendritic cellvaccines in cancer immunotherapy.Exp Hematol Oncol.2022;11.
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