天境生物在研雙抗TJ-CD4B獲孤兒藥認(rèn)定，自主研發(fā)+Licence in模式加速商業(yè)化轉(zhuǎn)型

       近日，天境生物宣布其創(chuàng)新雙特異性抗體TJ-CD4B獲美國FDA授予針對(duì)治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的孤兒藥資格認(rèn)定。

       TJ-CD4B由天境生物與韓國ABL Bio合作開發(fā)，是一款同時(shí)靶向在多癌種特別是胃癌和胰 腺癌中高度特異表達(dá)的腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin 18.2）和T細(xì)胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體。它同時(shí)與這兩個(gè)靶點(diǎn)特異結(jié)合后，可增加淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤并發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

       TJ-CD4B是天境生物創(chuàng)新雙抗管線的重點(diǎn)產(chǎn)品，目前正在美國和中國同時(shí)開展治療多種晚期實(shí)體瘤（包括胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌和胰管腺癌）的I期臨床試驗(yàn)（NCT04900818）。

       作為一家備受關(guān)注的創(chuàng)新生物藥企，天境生物自2016年成立以來，短短數(shù)年已一躍成為一家在腫瘤免疫領(lǐng)域具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的公司，并因追求“First in Class” （全球首創(chuàng)）和“Best in Class”（同類最優(yōu)）的創(chuàng)新藥而享譽(yù)業(yè)界。

       成立四年便成功IPO，手握多條創(chuàng)新藥管線

       天境生物于2020年1月在納斯達(dá)克上市，后續(xù)計(jì)劃在港交所和科創(chuàng)板上市。天境生物通過“自主研發(fā)+Licence in”等多元化模式，打造了一條擁有超過20個(gè)具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥的研發(fā)管線。同時(shí)，通過持續(xù)的迭代創(chuàng)新和前瞻性布局，天境生物的研發(fā)創(chuàng)新和商業(yè)化進(jìn)程發(fā)展均較為均衡。

天境生物研發(fā)管線（來源：天境生物官網(wǎng)）

       自主研發(fā)核心產(chǎn)品

       本條管線采用“快速概念驗(yàn)證”策略，自主研發(fā)高度差異化創(chuàng)新產(chǎn)品，并實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)或合作開發(fā)。

       Uliledlimab（TJD5或TJ004309）是天境生物自主研發(fā)的、高度差異化的CD73人源化抗體，通過抑制腺苷生成有效解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制以提高全身及腫瘤局部免疫反應(yīng)。臨床前研究顯示其單藥或與PD-(L)1抑制劑聯(lián)用時(shí)能有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)。經(jīng)過深入的結(jié)構(gòu)活性研究，天境研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)uliledlimab的差異化優(yōu)勢(shì)在于其能夠識(shí)別獨(dú)特的抗原表位，并通過與CD73二聚體內(nèi)部結(jié)合產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

       Uliledlimab的全球臨床開發(fā)目前取得多項(xiàng)重大進(jìn)展。在美國，天境生物已完成對(duì)uliledlimab單藥導(dǎo)入及與阿替利珠單抗聯(lián)用治療實(shí)體瘤患者的美國臨床研究結(jié)果的初步評(píng)估。結(jié)果顯示，在有效劑量范圍內(nèi)，uliledlimab在晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的安全性和耐受性，并顯示臨床活性。

       Lemzoparlimab（TJC4）是天境生物自主研發(fā)的差異化CD47單抗，其能有效地靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生的不良影響降至最低，從而可避免嚴(yán)重貧血。該產(chǎn)品目前在國內(nèi)外同步研發(fā)，有望成為中國首 個(gè)獲批的治療血液惡性腫瘤的CD47抗體藥物。

       2020年9月，天境與艾伯維就Lemzoparlimab的開發(fā)和商業(yè)化建立廣泛的全球戰(zhàn)略合作關(guān)系。交易總額高達(dá)29.4億美元，一度突破中國創(chuàng)新藥license out交易最高記錄，成為中國創(chuàng)新藥license out典型案例之一。

       Plonmarlimab（TJM2）是天境生物自主研發(fā)的抗人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗體。GM-CSF是一種在組織急性及慢性炎癥中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。新冠病毒可誘發(fā)促炎細(xì)胞因子激增，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而引發(fā)嚴(yán)重的肺部炎癥，乃至多器官衰竭危及生命。Plonmarlimab 能夠高效中和GM-CSF，從炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)通路的上游阻斷免疫系統(tǒng)的過度激活，從而減輕新冠患者的肺部及其它器官損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，有望填補(bǔ)新冠重癥患者治療的空白。

       Licence in核心產(chǎn)品

       本條管線采用“快速產(chǎn)品上市”策略，聚焦中國臨床需求，從外部引進(jìn)臨床后期產(chǎn)品到中國開發(fā)。

       Felzartamab（TJ202、菲澤妥單抗）：是一款差異化CD38抗體。天境生物于2017年11月從德國MorphoSys公司引進(jìn)該品種，目前擁有大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益。

       該抗體的作用機(jī)制是通過抗體依賴性細(xì)胞**和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用殺傷表達(dá)CD38的腫瘤細(xì)胞，但并沒有涉及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞**作用（CDC）。菲澤妥單抗3線治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床研究已經(jīng)達(dá)到主要和次要研究終點(diǎn)，F(xiàn)elzartamab聯(lián)合來那度胺二線治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)于2021Q3完成入組。

       伊坦生長(zhǎng)激素（eftansomatropin，TJ101）是采用韓國Genexine公司的創(chuàng)新雜合Fc融合蛋白技術(shù)平臺(tái)（hyFc），設(shè)計(jì)開發(fā)的一種長(zhǎng)效重組人源生長(zhǎng)激素(rhGH)，具有新穎的分子形式和更長(zhǎng)的半衰期，給藥頻率僅為一周一次。早前，天境生物從Genexine 公司獲得了伊坦生長(zhǎng)激素在中國地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益。

       伊坦生長(zhǎng)激素可刺激胰島素樣促生長(zhǎng)因子1（IGF-1）在肝 臟中的合成，并激發(fā)包括成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞在內(nèi)的多種組織的生長(zhǎng)刺激作用，以促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)。前期研究及試驗(yàn)已經(jīng)證明，作為天然蛋白質(zhì)的產(chǎn)品，伊坦生長(zhǎng)激素既能保持短效生長(zhǎng)激素的療效，又可能避免市面上常見的聚乙二醇化生長(zhǎng)激素存在的安全隱患。目前該藥正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

       Enoblituzumab是一款經(jīng)過免疫分子優(yōu)化的、針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)的全新單克隆抗體，由MacroGenics采用獨(dú)家Fc優(yōu)化技術(shù)開發(fā)，具有獨(dú)特的抗體優(yōu)勢(shì)和治療潛力。全球尚無此類藥物獲批，Enoblituzumab代表了全 球 領(lǐng) 先的B7-H3抗體藥物。Enoblituzumab是天境生物以1500萬美元的首付款、高于1.35億美元的里程碑付款從MacroGenics引進(jìn)的。天境生物擁有enoblituzumab在中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺(tái)灣地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。

       Efineptakin Alfa（TJ107，依非白介素）是世界上第一個(gè)也是唯一一個(gè)長(zhǎng)效重組人白細(xì)胞介素7(rhIL-7)，已知通過增加T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能來增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞。它來自Genexine的用于發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效生物制劑的專有平臺(tái)hyFc。天境生物已從Genexine獲得在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化efineptakin alfa的獨(dú)家權(quán)利。Efineptakin alfa可能對(duì)癌癥治療相關(guān)的淋巴細(xì)胞減少癥（低血淋巴細(xì)胞水平）有療效，這是一種常見的疾病，發(fā)生在接受過化學(xué)療法或放射療法的癌癥患者中，沒有批準(zhǔn)的治療方法。在各種腫瘤動(dòng)物模型中，Efineptakin alfa也已證明可以通過增加T淋巴細(xì)胞活化和增殖與PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同作用。近日剛在中國完成聯(lián)合K藥治療晚期實(shí)體瘤的II期首例患者入組。

       天境生物引入前沿技術(shù)，打破現(xiàn)有抗體藥應(yīng)用瓶頸。在創(chuàng)新研發(fā)方面，天境生物已搭建四大抗體工程平臺(tái)，包括抗體細(xì)胞因子平臺(tái)、雙特異性平臺(tái)、長(zhǎng)效hyFc蛋白平臺(tái)和單克隆抗體平臺(tái)。在有著“PD-1繼承者”之稱的CD47抗體和CD73抗體研發(fā)上，處于全球第一梯隊(duì)，潛力巨大。

       這一系列戰(zhàn)略布局，可以看做天境生物是在進(jìn)一步為推動(dòng)和升級(jí)其創(chuàng)新管線和商業(yè)化謀局，加速向全球生物制藥公司（Biopharma）的轉(zhuǎn)型沖刺，有成為新一代國際化綜合型大藥企的潛質(zhì)。

       參考資料：

       1.天境生物官網(wǎng).

       2.Retrieved March 3, 2022, from https://www.prnasia.com/story/353422-1.shtml.