流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，流感病毒通過攻擊宿主上皮細胞完成復(fù)制進而感染更多細胞，觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊和破壞呼吸系統(tǒng)的受感染組織并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。常見一些呼吸道癥狀并伴隨全身酸痛乏力、食欲減退等全身癥狀，少數(shù)人還會出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀，嚴重者可能出現(xiàn)肺炎、腦膜炎、急性呼吸窘迫綜合癥、休克等并發(fā)癥，進而導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡。
抗流感不僅要抑制病毒復(fù)制，還要阻斷相關(guān)炎癥因子在免疫細胞間傳遞并緩解機體過度免疫反應(yīng)，減輕修復(fù)免疫反應(yīng)帶來的機體損傷。除了常用的神經(jīng)氨酸酶 抑制劑和 M2阻斷劑外，目前也在病毒復(fù)制和機體免疫的其他靶點方向上開發(fā)新藥。中藥一直以來以其多靶點治療聞名，研究發(fā)現(xiàn)中藥中很多活性成分如醌類、類黃酮、生物堿等都可有效抵抗流感。此外，研究發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合使用抗流感比單用治療效果更好。
抑制流感病毒表面蛋白神經(jīng)氨酸酶的藥物
蘑菇形四聚體糖蛋白神經(jīng)氨酸酶的單體由固定在病毒膜上的莖結(jié)構(gòu)域和催化活性中心球形頭構(gòu)成。神經(jīng)氨酸酶不僅能裂解血凝素與唾液酸之間的糖苷鍵來催化唾液酸水解，還通過降低呼吸道黏液層粘度使細胞表面受體暴露增強病毒吸附，還能促進含病毒組織液散布至下呼吸道短期內(nèi)使呼吸道受損。神經(jīng)氨酸酶是目前開發(fā)及應(yīng)用最多的靶標。
1、化藥及小分子化合物
神經(jīng)氨酸酶抑制劑( neuraminidase inhibitors，NAIs) 是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的抗病毒 藥物，通過與神經(jīng)氨酸酶活性位點可逆性結(jié)合而與神經(jīng)氨酸(底物) 競爭，抑制神經(jīng)氨酸酶的酶功能進而切斷病毒的擴散鏈，阻止病毒子代從宿主細胞表面脫落。扎那米韋與神經(jīng)氨酸酶活性位點E-119 形成氫鍵，因生物利用度差被設(shè)計為吸入粉霧劑在呼吸道中局部濃縮用藥。第一個口服的抗流感西藥磷酸奧司他韋可結(jié)合神經(jīng)氨酸酶活性位點 H275Y，其中 R292K、E119V 和 H274Y 是該藥常見的耐藥突變點。帕拉米韋通過其羧基、胍基結(jié)構(gòu)與神經(jīng)氨酸酶活性位點(包含Asp151、Glu119 和 Glu227 等) 形成強烈的分子間作用抑制神經(jīng)氨酸酶 活性，R378Q，R378K 和R378L是其耐藥突變點，由于其生物利用度差，目前是經(jīng) FDA 批準的唯一通過靜脈注射給藥的抗流感藥。辛酸拉尼米韋對磷酸奧司他韋的耐藥株有較好的抑制作用，其最 大優(yōu)勢是可在肺部停留較長時間保持長效抑制，每周只需吸入一次即可有效抗流感。
2、中藥活性成分及復(fù)方
植物揮發(fā)油中提取的單環(huán)倍半萜吉馬酮可劑量依賴性抑制流感病毒的復(fù)制轉(zhuǎn)錄及神經(jīng)氨酸酶活性，與奧司他韋聯(lián)用在體內(nèi)外均表現(xiàn)出對病毒感染抑制的累加作用，有潛力單獨或與其他藥物聯(lián)合開發(fā)用于流感的治療。黑色接骨木莓中提取的黃酮類化合物矢車菊素-3-桑布雙糖苷( cyanidin-3-sambubioside，C3S) 可作為病毒 H274Y 突變的潛在抑制劑，與H274Y突變型流感病毒形成類似于氫鍵的作用力并顯示出良好的結(jié)合親和力，與耐H274Y 的奧司他韋聯(lián)用具有相當(dāng)強的抗病毒活性。此外黃連解毒湯水提取物中黃連堿、小檗堿、梔子苷等能夠以競爭性方式有效抑制神經(jīng)氨酸酶-1。
抑制流感病毒表面蛋白血凝素的藥物
血凝素是由球狀頭部和莖區(qū)域組成的穗狀均三聚體，主要介導(dǎo)流感病毒導(dǎo)入宿主細胞，包括病毒-細胞結(jié)合和病毒-宿主膜融合。位于血凝素頭部的受體結(jié)合位點與細胞表面的唾液酸結(jié)合，通過內(nèi)吞作用使得病毒進入。病毒進入后在酸性環(huán)境下誘導(dǎo) 血凝素莖區(qū)構(gòu)象發(fā)生變化，從而導(dǎo)致病毒膜與宿主內(nèi)體膜融合并釋放病毒R神經(jīng)氨酸酶基因組到細胞質(zhì)中，血凝素介導(dǎo)病毒進入這一關(guān)鍵步驟目前已成為抗流感藥物開發(fā)的潛在目標。
1、化藥及小分子化合物
已在俄羅斯、中國被批準用于甲、乙型流感治療的廣譜抗病毒 藥阿比朵爾通過發(fā)揮分子膠功能與流感病毒的血凝素蛋白相互作用使其在低 pH過渡到融合狀態(tài)時穩(wěn)定下來抑制血凝素介導(dǎo)的膜融合，即低 pH 誘導(dǎo)的血凝素重折疊過程，還可有效抑制病毒引起的氧化應(yīng)激，此外還發(fā)現(xiàn)在阿比朵爾的***部分添加間羥基以取代結(jié)合袋中的結(jié)構(gòu)化水分子可顯著增加對 H3 和H1亞型的親和力?；衔?CBS1116 同樣能夠干擾血凝素介導(dǎo)的膜融合，通過與血凝素莖區(qū)域結(jié)合并干擾低 pH 觸發(fā)的血凝素構(gòu)象變化。此外化合物 CR6261也是通過類似CBS1116 的作用方式結(jié)合血凝素的莖區(qū)域來發(fā)揮抗病毒作用。
抑制流感病毒 M2 離子通道的藥物
M2離子通道是流感病毒基因組解包和病毒解殼過程中RNA釋放的基礎(chǔ)，在質(zhì)子作用下還可被病毒識別進出宿主細胞。此外還能阻斷細胞自噬體與溶酶體融合來抑制細胞自噬降解。雖然當(dāng)前相關(guān)的臨床藥物幾乎完全耐藥，但在促進感染細胞自噬方面仍有開發(fā)新藥的潛力。
第一代抗甲流藥物即 M2 離子通道抑制劑金剛烷胺和金剛乙胺，其在低濃度下可特異性抑制M2離子通道活性，高濃度下可非特異性提高宿主細胞內(nèi) pH 從而抑制或延遲酸誘導(dǎo)的病毒血凝素構(gòu)象變化。大多數(shù)正在傳播的人類流感病毒在 M2 跨膜孔結(jié)構(gòu)域中攜帶抗藥性突變(例如S31N，V27A 和 L26F) 已導(dǎo)致兩藥近100% 耐藥，且因能透過血腦屏障具有潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)**，疾病控制與預(yù)防中心不再推薦二者用于抗流感。金剛烷胺衍生物金剛烷溴噻吩通過靶向 S31-M2 和 N31-M2 通道孔，抑制病毒進出宿主細胞來抗流感?；衔?J10688 是一種宿主cdc2 樣激酶1( cdc2 like kinase 1，CLK1) 抑制劑，CLK1負責(zé)在流感病毒感染和復(fù)制過程中選擇性剪接 M2 基因，而J10688 顯著下調(diào)剪接因子SF2/ASF和SC35的磷酸化進而調(diào)節(jié)病毒 M2 基因的選擇性剪接，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出抗流感病毒活性?；衔颰CN-032 通過特異性結(jié)合M2 保守的胞外域，阻止病毒出芽脫離以緩解流感癥狀。
抑制流感病毒核蛋白的藥物
流感病毒結(jié)構(gòu)蛋白核蛋白在病毒復(fù)制中起著核心作用，核蛋白是vRNP的骨架結(jié)構(gòu)，功能涉及RNA堆積、核運輸和病毒RNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制等。在流感病毒株中核蛋白的折疊基本是保守的，這意味著病毒不太容易對核蛋白抑制劑產(chǎn)生抗性，故具有不錯的開發(fā)前景。
F66是第一個被報道靶向核蛋白的RNA結(jié)合溝抑制劑，其可能是與R174-K184表位區(qū)域的RNA結(jié)合槽結(jié)合而抑制病毒的復(fù)制轉(zhuǎn)錄。萘普生也是靶向核蛋白的RNA結(jié)合溝抑制劑，不僅能直接抑制流感病毒活性，還可抑制病毒觸發(fā)的炎癥反應(yīng)。微型基因組測定法發(fā)現(xiàn)RK424通過抑制流感病毒vR核蛋白活性進而破壞病毒 RNA誘導(dǎo)的核蛋白寡聚，還與單體核蛋白結(jié)合破壞核蛋白-RNA和核蛋白-核蛋白的相互作用。小分子化合物Nucleozin 通過Y289/N309 和 Y52/Y313口袋從下至下橋接兩個核蛋白分子，阻止核蛋白導(dǎo)入細胞核并引起細胞質(zhì)內(nèi)異常聚集來抑制流感病毒復(fù)制。化合物S119-8通過改變核蛋白 蛋白的寡聚狀態(tài)來抑制流感病毒復(fù)制，與奧司他韋聯(lián)用具有協(xié)同作用并降低耐藥性。
下篇：《基于流感發(fā)病機制的藥物研發(fā)現(xiàn)狀（下篇）》
參考資料
陳金鳳,何軍,徐濤.基于流感發(fā)病機制的藥物研究進展[J].中國藥理學(xué)通報,2021,37(05):606-612.
作者簡介：
小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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