中藥揮發(fā)油的新型制劑研究現(xiàn)狀及其質量控制

       揮發(fā)油也稱精油，是存在于植物內的一類具有揮發(fā)性、可隨水蒸氣蒸餾出來的油狀液體，通常以油滴的形態(tài)貯存于藥用植物表皮中，或與樹脂共存于樹脂道內。常溫下大多數(shù)揮發(fā)油為無色或淡黃色，少數(shù)揮發(fā)油有其他顏色。含揮發(fā)油的藥用植物主要分布于菊科、蕓香科、傘形科、唇形科和姜科等，大多具有行氣、開竅、解表、化濕、止痛、宣肺等功效。中藥揮發(fā)油的主要成分包括單萜類、倍半萜類、芳香族類、脂肪族類等化合物，大部分具有抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、止癢、鎮(zhèn)靜、止咳、平喘等作用。

       揮發(fā)油是多數(shù)中藥材的主要有效成分之一，也是中藥發(fā)揮臨床療效的重要物質基礎。但由于中藥揮發(fā)油的理化性質不穩(wěn)定，導致其相關制劑的質量控制難度增大，使得制劑的進一步開發(fā)和推廣受到了限制。隨著芳香類中藥揮發(fā)油的提取分離和產品研制的改進，新技術新方法的應用對中藥揮發(fā)油相關制劑的研究與開發(fā)提供了技術支持。含揮發(fā)油的中藥材被研發(fā)成滴丸、軟膠囊、微乳、凝膠膏劑、微囊、微球、脂質體、聚合物膠束等多種中藥揮發(fā)油新型制劑，并建立了鼻腔給藥、經皮給藥、結腸定位給藥等多種新型給藥系統(tǒng)。

       1、滴丸

       滴丸是頗具代表性的新型中藥制劑，臨床應用較多。該制劑具有吸收迅速、生物利用度高等特點，有助于提高患者的用藥依從性。有學者采用超臨界CO2流體提取法提取八味沉香丸中4味主要藥材的揮發(fā)油，再以β-環(huán)糊精包合技術制得揮發(fā)油包合物，所制滴丸的外觀較好，溶散時限較低，重量差異較小。通過星點設計-響應面法對魚腥草揮發(fā)油滴丸的制備工藝條件進行優(yōu)化，確定最優(yōu)工藝，所制滴丸的外觀較好，質量符合相關要求。

       2、軟膠囊

       軟膠囊是指將一定量的液體原料藥直接密封，或將固體原料藥溶解或分散在適宜的輔料中制成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，再密封于軟質囊材中所制得的膠囊劑。與片劑、丸劑相比，軟膠囊具有以下優(yōu)勢，首先，不需要黏合劑，崩解速度更快；其次，由于相對封閉成囊，軟膠囊可有效防止藥物受濕度和空氣中氧氣、光線的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性；最后，軟膠囊便于攜帶且易吞服，患者的用藥依從性較好。有研究指出，軟膠囊可通過融合特殊材料達到定時、定量釋放藥物的目的，如需在腸道中顯效，可制成腸溶性軟膠囊，實現(xiàn)直腸給藥；如需延長藥效，可制成緩釋軟膠囊，實現(xiàn)緩釋給藥。有學者對艾附暖宮軟膠囊的處方工藝進行優(yōu)化，制備出的軟膠囊裝量差異符合相關規(guī)定，相比于原丸劑改良后的軟膠囊服用量大大減少。

       3、微乳與微乳凝膠膏劑

       微乳是一種由油、水、乳化劑和助乳化劑組成的熱力學穩(wěn)定體系。將揮發(fā)油制成乳劑，可解決揮發(fā)油不溶于水、液體制劑質量不均一等問題。通過溶解性實驗、單因素實驗和偽三元相圖確定了連翹揮發(fā)油微乳的最優(yōu)處方，并通過酵母致熱大鼠模型評價了其解熱效果。結果顯示，將連翹揮發(fā)油制成微乳后，不僅提升了藥物的穩(wěn)定性，而且還增強了其解熱活性。采用單因素實驗和正交實驗對石芎揮發(fā)油亞微乳處方進行了優(yōu)化，并將其制成了鼻腔噴霧劑，能夠提高藥物的生物利用度、制劑的穩(wěn)定性和患者的用藥依從性。

       凝膠膏劑是將原料藥與適宜的親水性基質混勻后涂布于背襯材料上所制成的貼膏劑。與傳統(tǒng)膏劑比較，凝膠膏劑貼敷更舒適，對皮膚刺激性更?。煌瑫r，由于凝膠膏劑的基質親水，膏層含有一定量水分，貼用后皮膚角質層易軟化，水合作用增強，更有利于藥物的透皮吸收，是一種新型經皮給藥制劑。將仁術（砂仁、蒼術、肉桂、丁香）揮發(fā)油微乳制成了凝膠膏劑，并通過正交實驗對其制備工藝進行了優(yōu)化，制得了兼具微乳和凝膠膏劑雙重優(yōu)勢的仁術微乳凝膠膏劑，該劑型的透皮吸收速率快、累積透過率高，可實現(xiàn)重復揭貼。

       4、微囊與微囊凝膠膏劑

       微囊是將固態(tài)或液態(tài)藥物用囊材包合制成的藥庫型微型膠囊，可掩蓋藥物的不良氣味。采用復凝聚法制備滁菊揮發(fā)油微囊，并通過正交實驗設計優(yōu)選出該微囊的最優(yōu)制備工藝條件，制得微囊的外觀圓整，載藥量和包封率較高。有研究指出，將微囊制成凝膠膏劑，可發(fā)揮二者的雙重優(yōu)勢，比如采用D-最優(yōu)混料設計優(yōu)化了川芎油微囊止痛凝膠膏劑的處方工藝，改善了川芎油的不穩(wěn)定性。由于揮發(fā)油微囊中間體和凝膠膏劑的應用，不僅彌補了不同藥物的加入對凝膠膏劑基質影響的不足，提高了川芎油的生物利用度，而且發(fā)揮了凝膠膏劑的優(yōu)勢，比如與皮膚生物相容性好、無致敏性、無刺激性，提高了制劑對皮膚角質層的水化作用，利于藥物的透皮吸收等。

       5、微球

       微球是以聚合物為基礎，經膨脹或吸附聚合而形成的顆粒分散體系。采取復乳-乳化交聯(lián)法制備了辛夷揮發(fā)油殼聚糖微球，以粒徑為考察指標篩選了合適的乳化溫度，并發(fā)現(xiàn)所制微球對辛夷揮發(fā)油具有良好的穩(wěn)定作用。微球亦可作為靶向制劑，有學者制備了當歸揮發(fā)油結腸靶向微丸，實現(xiàn)了局部靶向給藥，避免了口服藥物的首關效應等諸多不足。

       6、脂質體

       脂質體是將藥物用類脂雙分子層包封制成的微小囊泡，具有載藥靶向運行、延長療效、減少不良反應、改變給藥途徑等優(yōu)點。采用加熱熔融-超聲分散法制備艾葉揮發(fā)油納米結構脂質體，并采用正交實驗優(yōu)選了處方，以氣質聯(lián)用法測定了揮發(fā)油的含量。結果顯示，所制艾葉揮發(fā)油納米結構脂質體清澈透明、包封率高、理化性質穩(wěn)定，具有緩釋作用。

       7、聚合物膠束

       聚合物膠束亦稱高分子膠束，系由兩親性嵌段高分子載體輔料在水中自組裝包埋難溶性藥物所形成的粒徑＜500 nm的膠束溶液，屬于熱力學穩(wěn)定體系。聚合物膠束作為揮發(fā)油載體，具有穩(wěn)定性好、溶解度高、生物利用度高等優(yōu)點，并可將揮發(fā)油被動靶向到指定部位。采用薄膜分散法制備魚腥草揮發(fā)油聚合物膠束，該制劑可將揮發(fā)油被動靶向到腫瘤部位，優(yōu)化后的工藝穩(wěn)定、可靠，所得制劑具有一定緩釋作用。

       8、包合物

       將揮發(fā)油制成包合物是當前的研究熱點，有研究者發(fā)現(xiàn)研磨法制備包合物的工藝簡單、易行，可改善中藥揮發(fā)油的不穩(wěn)定性。通過穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)，九味蒲芍膠囊揮發(fā)油經β-環(huán)糊精包合后，其穩(wěn)定性得以提高。采用飽和水溶液法，以β-環(huán)糊精包合四味土木香散中土木香揮發(fā)油和山柰揮發(fā)油的混合物，制成了四味土木香散揮發(fā)油包合物，該制備工藝既減少了單獨包合的工作量，也提高了制劑的穩(wěn)定性。

       揮發(fā)油是芳香類中藥材的特色表現(xiàn)形式和藥效物質基礎，具有較強且廣泛的藥理活性。雖然，國內有關中藥揮發(fā)油新型制劑的研究取得了一定的進展，但是中藥揮發(fā)油新型載體技術的研發(fā)和推廣仍處于初級階段，以超分子凝膠為載體的中藥揮發(fā)油新制劑并不多見，將納米級聚合物膠束應用于中藥揮發(fā)油的成藥領域尚處于理論設計階段，中藥揮發(fā)油的緩控釋制劑還需進一步發(fā)展。

       目前，基于新型載體技術研究中藥揮發(fā)油靶向制劑成為中藥揮發(fā)油新型制劑研究的主導方向，與普通制劑相比，新型載體靶向揮發(fā)油制劑的給藥頻次更少、緩控釋效果更好、療效更平穩(wěn)、不良反應更少，可以顯著提高患者的依從性，具有廣闊的開發(fā)前景。中藥揮發(fā)油制劑的質量控制是新劑型開發(fā)的難點，這與揮發(fā)油復雜而不穩(wěn)定的化學成分有關，也與中藥材采收、存儲和加工等多環(huán)節(jié)有關，需要相關企業(yè)對中藥材生產、飲片加工、揮發(fā)油提取和制劑工藝等各環(huán)節(jié)進行嚴格控制，確保藥材品種、飲片規(guī)格、成藥制劑的質量可溯源和一致性，減少制劑質量差異。

       參考資料

       [1]于兆海,李萬忠.中藥揮發(fā)油的提取、分離與制劑研究概述[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2009,2(03):232-234.

       [2]王曉禹,吳國泰,杜麗東,王瑞瓊,何易隆.中藥揮發(fā)油新型制劑及其質量控制的研究現(xiàn)狀[J].中國藥房,2021,32(20):2551-2555.

       作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證