多肉植物垂盆草在肝病治療中的藥理作用及臨床應(yīng)用

       垂盆草為景天科景天屬植物垂盆草的干燥全草，夏、秋二季采收，除去雜質(zhì)，干燥，又名臥莖景天、狗牙齒、鼠牙半支、半枝蓮等。其味甘、淡，性微涼，歸肝、膽、小腸經(jīng)。具有清熱解毒、利尿消腫、排膿生肌、降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，主要用于濕熱黃疸、小便不利、癰腫瘡瘍及急慢性肝炎等癥。垂盆草中主要含有黃酮類(lèi)、甾醇類(lèi)、生物堿類(lèi)、三萜類(lèi)、氨基酸及揮發(fā)油等化學(xué)成分。藥理實(shí)驗(yàn)表明，其具有保肝、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及增強(qiáng)肌力等作用，垂盆草在治療肝病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已在臨床上廣泛用于治療病**肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝損傷等。

       垂盆草在肝病治療中的藥理作用

       1、保肝降酶、抗肝損傷

       垂盆草可通過(guò)下調(diào)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平以及 TGF-β1 mRNA 和蛋白的表達(dá)，上調(diào)miR-124表達(dá)，從而發(fā)揮保肝降酶和抗肝損傷的作用。垂盆草中的總黃酮是其保肝降酶的重要活性成分，能顯著降低小鼠的ALT、AST水平，對(duì)肝 臟具有明顯的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草黃酮類(lèi)化合物金絲桃苷、5，4′-二羥基-8，3′-二甲氧基黃酮-3，7-二-O-β-D-葡萄糖苷在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)肝細(xì)胞損傷均有顯著的保護(hù)作用。垂盆草總黃酮可通過(guò)降低大鼠體內(nèi) ALT、AST、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）水平，發(fā)揮抗肝細(xì)胞損傷和促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用，并且其對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化也表現(xiàn)出較好的保護(hù)作用。垂盆草提取物對(duì)α-萘異硫氰酸酯（ANIT）誘導(dǎo)的肝損傷模型大鼠具有保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制與促進(jìn)核因子 E2 相關(guān)因子2（Nrf2）的抗氧化防御作用和抑制核因子-κB（NF-κB）的炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草煎煮液對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷模型大鼠具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與抗脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。垂盆草總黃酮可有效逆轉(zhuǎn)四氯化碳致大鼠肝纖維化，其作用機(jī)制與上調(diào)肝組織中腫瘤抑制因子Smad7 mRNA和蛋白的表達(dá)以及下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（1 TGF-β1）mRNA和蛋白的表達(dá)有關(guān)。垂盆草提取物可通過(guò)降低肝損傷模型小鼠體內(nèi) ALT、AST、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，發(fā)揮保護(hù)肝損傷的作用。

       2、抗肝纖維化

       垂盆草可通過(guò)抑制 TGF-β/TβR/Smad信號(hào)通路活性以及肝星狀細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。在慢性肝病發(fā)展為肝硬化的過(guò)程中，肝纖維化是必經(jīng)的一步，且肝星狀細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞是纖維化形成的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草總黃酮可通過(guò)抑制B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2），促進(jìn)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）和胱天蛋白酶 3（caspase-3）蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。垂盆草中的二氫黃酮可通過(guò)抑制TGF-β/TGF-β受體（TβR）/Smad信號(hào)通路活性，抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而改善四氯化碳所致的大鼠肝纖維化。垂盆草總黃酮可顯著改善大鼠肝纖維化的程度，其作用機(jī)制可能與抑制 Smads 通路和肝星狀細(xì)胞的活化有關(guān)。

       3、抗膽汁淤積

       垂盆草可通過(guò)參與膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與合成，降低ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）活性和總膽紅素（TBIL）含量，從而發(fā)揮抗膽汁淤積的作用。膽汁淤積是由膽汁生成障礙所造成，可使有毒的膽汁成分（包括膽鹽）在細(xì)胞內(nèi)滯留；若是不及時(shí)治療，將會(huì)導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，最終致使肝功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)新生兒患肝病的主要原因與肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)。垂盆草苷可通過(guò)參與模型大鼠膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與合成，發(fā)揮抗膽汁淤積的作用。垂盆草苷還能通過(guò)降低膽汁淤積模型大鼠體內(nèi)的 ALT、AST、ALP活性和TBIL含量，發(fā)揮抗膽汁淤積的作用。

       4、抑制肝癌細(xì)胞增殖

       垂盆草可通過(guò)抑制STAT-3、Mcl-1、Bcl-2的表達(dá)，增加G1期肝癌細(xì)胞數(shù)量，從而發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用。肝細(xì)胞癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是最常見(jiàn)的致命性癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草醇提取物可通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT-3）信號(hào)通路和骨髓細(xì)胞白血病蛋白1（Mcl-1）、Bcl-2的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖，最終誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。利用人肝癌細(xì)胞株進(jìn)行體外研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，垂盆草生物堿粗提物在一定濃度下，可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制與增加G1期肝癌細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。垂盆草水提物可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。垂盆草多糖成分可抑制人肝癌Huh-7細(xì)胞生長(zhǎng)，提示可能具有抗肝癌作用。

       垂盆草的臨床應(yīng)用

       作為養(yǎng)肝降酶的中藥材，垂盆草素有“保肝劑”的美譽(yù)。早在我國(guó)古代，垂盆草就已用于治療慢性病**肝炎。垂盆草擁有長(zhǎng)期臨床用藥的歷史和實(shí)踐，具有利濕退黃、清熱解毒的功效，在臨床上已制備成垂盆草顆粒劑，垂盆草緩釋微丸，復(fù)方垂盆草膠囊等劑型來(lái)治療各種急慢性肝炎，如治療病**肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝損傷、終末期肝病及其并發(fā)癥。

       1、治療病**肝炎

       病**肝炎可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等。現(xiàn)代臨床上治療病**肝炎藥物大多為恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、艾爾巴韋（EBR）、格拉瑞韋（GZR）、格卡瑞韋（GLE）、哌侖他韋（PIB）等。但是由于化學(xué)藥的副作用較大，故常與中藥聯(lián)合使用。復(fù)方垂盆草膠囊聯(lián)合替諾福韋酯治療慢性乙型病**肝炎的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者肝功能指標(biāo) ALT、AST、總膽紅素（TBIL）的水平與治療前相比均顯著降低，表明兩者聯(lián)合用藥可有效治療慢性乙型病**肝炎。采用垂盆草復(fù)方（由垂盆草、炒白術(shù)、白茯苓、郁金等中藥組成）治療輕中度乙型病**肝炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方可使患者肝功能恢復(fù)正常。通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，活化健肝湯（以垂盆草為主藥）聯(lián)合恩替卡韋分散片可通過(guò)增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能，發(fā)揮治療慢性乙型病**肝炎的作用。利濕活血方（含垂盆草30 g）聯(lián)合干擾素及利巴韋林治療慢性丙型病**肝炎的臨床研究發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合用藥可明顯治療老年患者的慢性丙型病**肝炎。

       2、治療脂肪性肝病

       垂盆草復(fù)方在臨床上可用于治療脂肪性肝病，且對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療也具有顯著療效。垂盆草聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合用藥可有效改善患者的血脂水平及肝功能，對(duì)促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病患者病情的康復(fù)具有重要意義。采用消脂益肝飲（含垂盆草10 g）治療非酒精性脂肪性肝病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方可降低患者肝纖維化、肝硬化的發(fā)生率。通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，護(hù)肝祛脂湯（含垂盆草30 g）可恢復(fù)非酒精性脂肪性肝病患者的肝功能，此外，垂盆草對(duì)伴濕熱蘊(yùn)結(jié)證的非酒精性脂肪性肝病患者也具有一定的改善作用。

       3、治療藥物性肝損傷

       垂盆草除在治療脂肪性肝病方面有顯著的療效外，對(duì)于藥物性肝損傷也有一定的保護(hù)和緩解作用。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等均為治療結(jié)核病的有效藥物，但這些藥物均有一定的肝**。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些肺結(jié)核患者，在病情初期服用抗結(jié)核藥物時(shí)，如果用垂盆草進(jìn)行輔助治療，會(huì)顯著降低抗結(jié)核藥物引起的肝損傷發(fā)生率?？菇Y(jié)核藥物引起的肝損傷患者在服用疏肝解毒方（含垂盆草20 g）免煎顆粒劑后，其癥狀可得到明顯改善。

       4、治療終末期肝病及其并發(fā)癥

       無(wú)論是病**還是非病**肝病，如果不及時(shí)治療，最終均將導(dǎo)致肝功能衰竭、肝硬化、肝癌等晚期肝病，以及腹水和胃腸道出血等各種并發(fā)癥。復(fù)方蛇草丸（含垂盆草 15 g）治療肝硬化的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者肝纖維化四項(xiàng)[透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CIV）、LN]及肝功能均得到明顯改善。采用中藥復(fù)方（含垂盆草15 g）治療肝硬化腹水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在服藥后腹水去之近半，**狀態(tài)也明顯好轉(zhuǎn)。

       垂盆草作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，具有毒副作用小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)；在治療肝病方面，其具有保肝降酶、抗肝損傷、抗肝纖維化、抗肝內(nèi)膽汁淤積、抑制肝癌細(xì)胞增殖等藥理作用，臨床上多以中藥復(fù)方形式治療病**肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝損傷、終末期肝病及其并發(fā)癥。但目前垂盆草治療肝病的研究大多停留在動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面，在臨床研究方面缺乏高質(zhì)量應(yīng)用證據(jù)、存在病例樣本較少的問(wèn)題。因此，后續(xù)開(kāi)展垂盆草治療肝 臟疾病的大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究具有重要意義。

       參考資料

       [1]楊迎迎,萬(wàn)新煥,劉英男,郭玲燕,周長(zhǎng)征.垂盆草化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2020,45(18):4341-4348.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20200623.601.

       [2]尹怡銘,萬(wàn)新煥,趙方舒,倪雯婷,李保宏,王曉晴,孫允紅,田景振.垂盆草在肝病治療中的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2021,32(19):2429-2432.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證