雷公藤紅素藥理活性與臨床研究應(yīng)用

       雷公藤紅素是一種天然的木栓烷型五環(huán)三萜，為衛(wèi)矛科植物雷公藤( Tripterygium wilfordii Hook.F.) 的有效活性成分之一，具有多種藥理活性，是目前廣受關(guān)注的熱點天然產(chǎn)物。2007 年被國際頂級期刊《Cell》雜志列為最有可能發(fā)展為藥物的5種天然產(chǎn)物之一。其中，2015 年哈佛大學(xué) Umut Ozcan 團(tuán)隊《Cell》報道研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以通過提升瘦素的敏感性，降低進(jìn)食量，顯著降低肥胖老鼠的體重，成為極具潛力的減肥新藥，使其備受關(guān)注。另外雷公藤紅素還具有抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)元保護(hù)、降血糖等藥理活性。

       雷公藤紅素的藥理作用

       1、抗炎及免疫抑制作用

       大量研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可用于治療多種炎癥及免性疾病，如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。雷公藤紅素主要通過抑制多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮對多種炎癥的治療作用，如腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、白細(xì)胞介素-2 ( IL-2)、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、γ-干擾素 ( IFN-γ) 、一氧化氮合酶( NOS) 、環(huán)氧合酶( COX-1、COX-2) 、核因子 kappa B ( NF-κB ) 和黏附分子等。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能顯著抑制CFA 大鼠背根神經(jīng)節(jié)中 COX-2 蛋白的表達(dá)，并下調(diào) IL-6、IL-17、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1( MCP-1) 和膠質(zhì)纖維酸性蛋白( GFAP) 的表達(dá)水平， 從而減輕炎癥。雷公藤紅素可以調(diào)控p-p38 MAPK 的表達(dá)，從而降低 IL-1β、TNF-α、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β( TGF-β)、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2( MIP-2) 以及凝集素養(yǎng)氧化性低密度脂蛋白受體-1( LOX-1) 的表達(dá)水平，進(jìn)而改善小鼠的煙曲霉性角膜炎。雷公藤紅素還可以通過抑制NLRP3炎癥通路的表達(dá)以及脂多糖( LPS) /ATP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1( caspase-1) 的裂解來降低 IL-1β 和 IL-18 的分泌。此外，雷公藤紅素還可以促進(jìn)核受體Nur77 從細(xì)胞核遷移至線粒體，在線粒體中被腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2( TRAF2) 泛素化，泛素化的 Nur77 與 p62 /SQSTM1 相互作用， 導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體自噬并緩解炎癥。雷公藤紅素還可通過調(diào)節(jié)核因子 kappa B( NF-κB) 、絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、PI3KAkt-Mtor、Ednrb /Kng1、NLRP3、AMPK-SIRT3、AA、Ca2+等多種信號通路和誘導(dǎo)不同反應(yīng)發(fā)揮對多種炎癥和自身免疫性疾病的治療作用。

       2、抗肥胖作用

       研究表明，雷公藤紅素能夠通過改善脂質(zhì)代謝以及提高瘦素敏感性來有效地抑制體重并減輕高脂介導(dǎo)的心血管損傷。雷公藤紅素可促進(jìn)各種脂質(zhì)的代謝(如溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺) 同時可以改善高脂血癥中脂質(zhì)合成和分解代謝相關(guān)基因的表達(dá)，如溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶1( Lpcat1) 、磷脂酶 D1( Pld1) 、鞘磷脂磷酸二酯酶3( Smpd3) 、絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 2 ( Sptc2) 。雷公藤紅素還可以通過抑制甘丙肽誘導(dǎo)的脂肪攝入和激活 PGC-1α /GLUT4 介導(dǎo)的葡萄糖消耗來預(yù)防肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素通過增加瘦素敏感性抑制食物攝入，阻止能量消耗，可導(dǎo)致高瘦素飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO) 的小鼠體重減輕高達(dá)45%，但對瘦素缺乏( ob/ob ) 及瘦素受體缺乏( db/db) 的小鼠模型無效。這表明雷公藤紅素是一種瘦素敏感劑，對治療肥胖具有一定的潛力。2019年 Ozcan 團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素抗肥胖的作用是通過白介素1受體1( IL1R1) 介導(dǎo)的。只有IL1R1 功能正常時，瘦素才會發(fā)揮作用，若 IL1R1缺失，雷公藤紅素在小鼠身上表現(xiàn)出的體重減輕、

       抗糖尿病、脂肪肝減輕等效果則會完全喪失。最近發(fā)表于《JCI Insight》上的一篇文章發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素還可改善新陳代謝，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代謝。雷公藤紅素通過一類叫POMC的神經(jīng)元來發(fā)揮作用，這類神經(jīng)元與食欲降低、血糖水平降低有關(guān)，它需要這類神經(jīng)元中一種叫做 PERK 的蛋白質(zhì)來增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

       3、神經(jīng)保護(hù)作用

       雷公藤紅素具有治療阿爾茲海默癥( AD ) 、帕金森病( PD) 、肌萎縮性側(cè)索硬化癥( ALS) 及亨廷頓氏病( HD) 等神經(jīng)退行性疾病的作用。研究顯示，雷公藤紅素可通過誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中熱休克蛋白( Hsp27、Hsp32) 的活性及增加神經(jīng)元中 Hsp70 的表達(dá)來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，雷公藤紅素與熱休克蛋白誘導(dǎo)劑arimoclomol 聯(lián)用可增強對 Hsp 的誘導(dǎo)水平，同時調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)錯誤折疊、蛋白聚集、炎癥、氧化應(yīng)激以及突觸功能障礙。雷公藤紅素還可以通過 MAPK 和 NF-κB 信號通路抑制炎癥反應(yīng)來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有研究顯示，雷公藤紅素可以誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi) HSP70的表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的表達(dá)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生，防護(hù)由MOTP 和3-硝基誘導(dǎo)的神經(jīng)**，從而達(dá)到治療PD 和 HD 的目的。此外，雷公藤紅素可通過靶向 JNK 和 PTEN-Akt /mTOR信號通路來預(yù)防鎘誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用?；趯ι窠?jīng)退行性疾病的治療作用，雷公藤紅素有望被開發(fā)成神經(jīng)保護(hù)劑。

       4、抗腫瘤作用

       研究表明，雷公藤紅素對肺癌( A549)、胃癌( AGS)、肝癌( BEL-7402)、乳腺癌( MCF-7)、宮頸癌( HeLa)、卵巢癌( SKOV-3、OVCAR3)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤( SH-SY5Y)、黑素瘤等多種腫瘤細(xì)胞均有良好的抑制作用。雷公藤紅素的抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和抑制腫瘤血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子激酶1( tak1) 和 IκBα 激酶的激活，從而抑制 IκBα 的磷酸化及降解，并抑制 p65 蛋白的核遷移及磷酸化，進(jìn)而抑制 NF-κB 的活性及 NF-κB 誘導(dǎo)的基因表達(dá)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡的作用。眾多研究表明，雷公藤紅素主要通過抑制NF-κB 信號通路來抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。雷公藤紅素能夠抑制 NF-κB信號通路介導(dǎo)的IκBα磷酸化以及p65、MMP-9 的表達(dá)，從而抑制 SKOV-3 和 OVCAR-3細(xì)胞的遷移和侵襲。雷公藤紅素還可以通過抑制NF-κB 的激活和下游基因產(chǎn)物 CXCR4 和MMP-9的表達(dá)來抑制細(xì)胞的侵襲和遷移。在常氧和缺氧條件下，雷公藤紅素可降低核 HIF-1α 蛋白 mRNA 水平，抑制缺氧誘導(dǎo)的核 HIF-1α 蛋白的積聚和 VEGF 的活化。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可通過抑制靶向 ATK/mTOR/P70S6K 信號通路，抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF觸發(fā)的血管內(nèi)皮生長因子受體 2(VEGFR2) 的激活，使細(xì)胞對血管內(nèi)皮增長因子的敏感度下降，從而降低血管通透性， 減少內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長和血管生成的作用。

       雖然眾多研究證明雷公藤紅素具有廣泛的藥理作用，但是由于雷公藤紅素水溶性較差，在體內(nèi)的利用度相對較低，因此在提高劑量的時會產(chǎn)生一些不良副作用，如肝**、心臟**等。不過由于其非常顯著的減肥效果，使得科學(xué)家決心將其開發(fā)成安全的減肥藥，在保證其抗肥胖活性的同時又能降低其**，科學(xué)家做了很多改良，如利用納米系統(tǒng)給藥，結(jié)構(gòu)修飾等都取得了非常好的效果。盡管雷公藤紅素對人體臨床的副作用和安全性申請仍待評估，自從Umut Ozcan小組確定雷公藤紅素作為瘦素增敏劑發(fā)揮驚人的減肥效果后，他們致力于開發(fā)雷公藤紅素作為治療肥胖的候選藥物，于是開展了臨床項目ERX-1000（雷公藤紅素或其衍生品），在一個為期四周的療程里，初步的臨床數(shù)據(jù)顯示了劑量反應(yīng)的體重下降，證實了ERX-1000在肥胖人群中的療效，目前一期臨床試驗還在進(jìn)行中。

       參考文獻(xiàn)

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       [4]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

       [5]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證