姜黃素抗炎作用在疾病治療中的研究應(yīng)用

       姜黃素屬于植物性多酚類化物，為橙黃色結(jié)晶性粉末，提取自姜黃屬植物，如郁金（Curcuma aromatica）、姜黃（Curcuma longa）、莪術(shù)（Curcuma zedoaria）等。姜黃素具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等藥理作用。其中，炎癥是炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子相互作用的結(jié)果，姜黃素可通過抑制炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮生物學(xué)作用，并可協(xié)同增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的作用，達(dá)到有效抗炎效果。

       1、抑制炎性介質(zhì)效應(yīng)

       姜黃素可抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)抗炎作用。前列腺素在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用，其生物合成的催化酶為COX，多數(shù)炎癥發(fā)生發(fā)展中存在前列腺素E2合酶-1以及COX-2過表達(dá)的現(xiàn)象。姜黃素可抑制 PGES-1，降低 PGE2的合成，從而有效抑制炎癥反應(yīng)。此外，姜黃素可調(diào)控p38 MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制白介素1β 的體外誘導(dǎo)作用，降低 COX-2 分泌水平，實(shí)現(xiàn)有效抗炎。TNF-α 可上調(diào)抗凋亡蛋白（IAP1、IAP2、BclXL）的表達(dá)，誘導(dǎo)白介素6 以及白介素8 等炎癥因子的產(chǎn)生，在臨床多數(shù)疾病發(fā)生發(fā)展中起到促炎效應(yīng)。姜黃素可抑制TNF mRNA的表達(dá)，抑制TNF蛋白表達(dá)，降低 TNF-α 的促炎作用。

       2、抑制轉(zhuǎn)錄因子效應(yīng)

       核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）為多效性轉(zhuǎn)錄因子，氧化應(yīng)激反應(yīng)以及趨化因子等可激活NF-κB，活化后的NF-κB 可誘導(dǎo)促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。姜黃素可調(diào)節(jié)NF-κB基因的表達(dá)，抑制其活化作用，從而起到抗炎效果。研究顯示，巨噬細(xì)胞使用姜黃素進(jìn)行預(yù)處理，處理之后的過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPAR-γ）mRNA 表達(dá)水平顯著上升，PPAR-γ 可對(duì)NF-κB 活性產(chǎn)生抑制作用。AP-1 是 c-Jun 蛋白家族以及 c-Fos 蛋白家族成員共同組成的轉(zhuǎn)錄因子，經(jīng)信號(hào)通路活化后可調(diào)控炎癥介質(zhì)表達(dá)。與NF-κB抑制作用相同，姜黃素可調(diào)節(jié)AP-1基因表達(dá)，減弱AP-1活性，從而降低炎性因子的分泌釋放。研究顯示，姜黃素可抑制胰 腺炎模型激活蛋白-1（AP-1）與NF-κB 的活性，減少消化酶與炎性因子的釋放，有效改善炎癥的損傷。

       3、皮質(zhì)激素協(xié)同增效

       皮質(zhì)激素類藥物在臨床中有著廣泛的應(yīng)用，是慢性炎癥性疾病—慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseasa，COPD）的常用治療藥物，但對(duì)于疾病癥狀皮質(zhì)激素改善效果不佳。其主要制約因素為組蛋白脫乙?；?2（HDAC-2）的表達(dá)欠缺。COPD等肺部疾病的發(fā)生與HDAC-2表達(dá)關(guān)聯(lián)度不高，而HDAC-2是皮質(zhì)激素抗炎作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。姜黃素是多酚類化合物，可以對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶、黏附分子表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。同時(shí)其可抑制磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（p-ERK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)促進(jìn)人體 HDAC-2 表達(dá)，逆轉(zhuǎn) COPD患者糖皮質(zhì)激素抵抗性，優(yōu)化皮質(zhì)激素類藥物的臨床療效，充分發(fā)揮出藥物的抗炎作用。

       臨床應(yīng)用中，姜黃素強(qiáng)大的抗炎活性被廣泛應(yīng)用于各種炎癥相關(guān)性疾病的治療中，如糖尿病腎病、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)腸炎等。

       1、對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的抗炎作用

       DN 是糖尿病的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、腎功能損傷、腎間質(zhì)纖維化等。炎癥細(xì)胞因子在DN 的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是 DN 的主要發(fā)病機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì) DN炎癥有抑制作用。姜黃素處理高糖水平HK-2 細(xì)胞后，NLRP3的表達(dá)降低，caspase-1 和IL-1β 的激活明顯受到抑制，提示姜黃素可以通過抑制 NLRP3 炎癥小體的激活來抑制 DN 的進(jìn)展 。

       研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過上調(diào) miaR-146a mRNA 的表達(dá)，靶向調(diào)控 Traf6 抑制 NF-κB 介導(dǎo)的促炎因子TNF-α 和 IL-1β 等基因 mRNA 表達(dá)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)姜黃素衍生物 C66 可減少高糖刺激下 TNF-α 的產(chǎn)生，抑制高糖誘導(dǎo)所致的 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12 表達(dá)增加，抑制 JNK/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而預(yù)防DN的發(fā)生進(jìn)展。此外，姜黃素衍生物 C66 還能使促炎因子ICAM-1、VCAM-1、MCP-1 的表達(dá)下降，以此發(fā)揮其對(duì)腎 臟的保護(hù)作用。

       2、對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）的抗炎作用

       AD 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變。姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)具有抗氧化、抗炎等作用，對(duì) AD 的治療及預(yù)防發(fā)揮了一定作用。研究表明，姜黃素可通過抑制核因子（NF）-κB 信號(hào)通路減少BV2 細(xì)胞和 GFAP 的活化，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，由此改善膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過 DNA 甲基化途徑上調(diào) NEP，從而抑制 NEP 介導(dǎo)的 AKT/NF-κB信號(hào)通路活性，下調(diào)通路下游炎癥相關(guān)基因 iNOS、COX-2 的蛋白水平，從而減輕 AD 的炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)姜黃素也可以通過抑制 TLR4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)來降低 TNF-α、IL-6 和 NO的含量。

       3、對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎作用

       RA 是一種慢性自身免疫疾病。研究表明，姜黃素抑制了mTOR通路，進(jìn)而抑制了RA大鼠血清和滑膜中 TNF-α 的產(chǎn)生。姜黃素可以降低 RA大鼠 IL-6、IL-7 的水平，通過激活自噬和抑制 NF-κB 信號(hào)通路抑制IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，從而起到抗炎、保護(hù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)姜黃素可以減輕大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，體外姜黃素可以抑制 LPS 誘導(dǎo)的炎癥 RAW264.7 細(xì)胞中 IκB-α 的降解，減少COX-2的生成。

       4、對(duì)非酒精性脂肪肝的抗炎作用

       非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。其類型多樣，臨床表現(xiàn)也不相同。姜黃素可以通過其抗炎作用起到對(duì) NAFLD的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在 NASH模型的小鼠中，姜黃素可以顯著降低干擾素γ（IFN-γ）、IL-1β 誘導(dǎo)蛋白等促炎因子和氧化應(yīng)激的表達(dá)，以及 TLR4 和 NF-κB 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。說明姜黃素可通過抑制 HMGB1-NF-κB 的轉(zhuǎn)錄，阻滯NASH 進(jìn)程。建立 NAFLD 細(xì)胞模型，給予姜黃素治療，通過檢測相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)姜黃素干預(yù)后，HepG2 細(xì)胞上清液 TNF-α、IL-6 水平明顯降低，且 NF-κB 和 Caspase-3/9 蛋白表達(dá)降低。提示姜黃素可以通過其抗炎作用保護(hù) NAFLD。

       5、對(duì)脈粥樣硬化（AS）的抗炎作用

       AS 是一種緩慢進(jìn)行性疾病。研究表明，其特征是動(dòng)脈慢性炎癥。通過建立AS 家兔模型，造成了家兔 AS 炎癥不穩(wěn)定，進(jìn)行相關(guān)炎性因子檢測，發(fā)現(xiàn)其釋放了大量炎性因子，hs-CRP、IL-6、TNF-α 等均顯著升高，而姜黃素治療組上述指標(biāo)明顯降低，說明姜黃素起到了顯著抗炎作用。通過復(fù)制大鼠 AS 模型檢測與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥及脂質(zhì)代謝相關(guān)的炎癥因子 PI3K/AKt 信號(hào)通路蛋白的表達(dá)量。結(jié)果表明，姜黃素可以使 PI3K/AKt 基因及其蛋白的表達(dá)明顯下降，并可能經(jīng)由此通路調(diào)節(jié)炎性因子的凋亡，明顯降低血清 TC、TG、LDL 水平及抑制大鼠模型主動(dòng)脈炎性因子 IL-6、TNF-α 的生成，降低脂質(zhì)成分的堆積及減少主動(dòng)脈炎性浸潤。

       6、姜黃素對(duì)結(jié)腸炎的抗炎作用

       結(jié)腸炎是指各種原因引起的結(jié)腸炎癥性病變。當(dāng)促炎因子與抑炎因子平衡被打破，可造成炎性損傷。姜黃素抗炎作用可用于治療結(jié)腸炎的炎性損傷。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)促炎因子和抑炎因子間的平衡可緩解其黏膜損傷。通過復(fù)制實(shí)驗(yàn)性小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，給予姜黃素治療，經(jīng)治療后，結(jié)腸組織中的 GM-CSF、IL-2、IL-12P40、和 IL-21 的表達(dá)均明顯降低，而 IL-4、IL-15 表達(dá)水平均明顯升高。說明姜黃素可以通過調(diào)控這些因子從而維持促炎因子和抑炎因子間的平衡，達(dá)到治療結(jié)腸炎的目的。

       姜黃素作為傳統(tǒng)中草藥的主要成分，在臨床上具有更好的發(fā)展前景。近年來，姜黃素在臨床抗炎中的應(yīng)用受到國內(nèi)外許多學(xué)者的重視。盡管姜黃素在炎癥性疾病中的治療作用研究日益豐富，通過其抗炎作用抑制了上述疾病發(fā)展中炎癥因子的活性及促炎因子的表達(dá)。但目前的研究也僅僅局限于姜黃素抑制各類信號(hào)通路，改善蛋白表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低 TNF-α、IL-1β 等炎性因子等，而缺少姜黃素通過其他途徑發(fā)揮其抗炎作用的研究。所以，姜黃素在炎癥性疾病中的研究仍需加快研究步伐。

       參考文獻(xiàn)

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       [2]石穎,李淑萍.姜黃素臨床治療研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2019,21(06):175-178.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證