微丸是一種多元釋藥系統(tǒng)，其穩(wěn)定、可調(diào)控的釋藥機制常應(yīng)用于中藥提取物、有效部位或成分釋放的改善和生物利用度的提升?？蒯屛⑼枋侵笇⑺幬锱c阻滯劑混合制丸或先制成普通丸芯后包裹緩控釋衣膜而制備的小型丸劑，其直徑＜1.5mm。微丸屬多分散體系，一個劑量往往由分散的多個單元組成，是目前口服中藥劑型中的理想緩控釋劑型。
1、緩控釋微丸的分類
緩控釋微丸根據(jù)處方、組成結(jié)構(gòu)及釋藥機制不同，可分為骨架型微丸、膜控型微以及采用骨架技術(shù)與膜控技術(shù)結(jié)合制成微丸等。中藥緩控釋微丸根據(jù)原料特性又可分為中藥有效成分微丸、中藥有效部位微丸和中藥復(fù)方微丸制劑。
骨架型微丸一般由藥物、阻滯劑和致孔劑等組成。其中，阻滯劑可分為親水性凝膠類（如羥丙甲基纖維素）、水不溶性高分子聚合物（如乙基纖維素）和蠟質(zhì)脂肪類。親水性凝膠骨架材料主要為羧丙基甲基纖維素（HPMC），遇水可以形成粘稠的凝膠層，藥物通過該凝膠層擴散、釋放。水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定，其釋藥機制主要是骨架溶蝕和藥物擴散；水不溶性類物質(zhì)主要是高分子聚合物、蠟質(zhì)、脂肪等，以此類材料為骨架的微丸，水分不能迅速滲入丸芯溶解藥物，但可被胃腸液溶蝕，分散成微小顆粒，從而釋放出所含藥物。對于某些水難溶性藥物，可以在骨架材料中加入水溶性輔料、表面活性劑或崩解劑，或者調(diào)整藥物和稀釋劑的比例，來解決藥物釋放慢的問題。
膜控型微丸一般是由丸芯和其外的控釋薄膜組成，其釋藥規(guī)律往往是幾種釋藥機制的綜合，由其連續(xù)的包衣膜的溶解/擴散、水性孔道的擴散、滲透壓驅(qū)動等釋藥，還可通過調(diào)節(jié)衣膜材料的種類、厚度和致孔劑用量，達到定時、定位和定速釋藥的目的。膜控型微丸因可實現(xiàn)不同溶解性藥物的釋放而比骨架型微丸具有更好的適應(yīng)性，也是目前緩控釋微丸的研究方向。膜控型微丸一般分為中藥有效部位緩控釋微丸和中藥復(fù)方緩控釋微丸兩種。中藥有效部位緩控釋微丸是將藥物與輔料直接混合制備含藥丸芯，然后包衣。中藥復(fù)方緩釋制劑成分多，理化性質(zhì)差異巨大，而且由于每種藥物的釋藥速率不同，要使每一種藥物都達到同步釋放，制備難度極大。整體受控、同步溶蝕成為制備中藥多成分控緩釋制劑的指導(dǎo)原則。
采用骨架與膜控技術(shù)相結(jié)合制成的微丸是在骨架微丸基礎(chǔ)上進一步包膜薄衣制備而成，可以從更多的角度來控制藥物釋放，獲得更好的緩控釋效果。
2、中藥微丸制備工藝
中藥微丸的常見的制備方法有擠出滾圓法、流化床包衣法、離心造粒法等。
擠出滾圓法是目前制備微丸最常用、最簡便的方法，操作簡便、圓整度高、粒徑均一、收率高。制備原理為將藥物與輔料按比例混合后加入黏合劑制成軟材，擠壓機制成圓柱形顆粒或條狀物、滾圓機滾圓成丸。影響微丸的因素主要有處方因素（輔料和黏合劑的種類及用量）和工藝因素（擠出速度、滾圓速度、滾圓時間）。擠出滾圓技術(shù)可以解決服藥量大造成的攜帶不便、口感不佳等系列問題，采用微晶纖維素和70%左右的藥粉進行混合，水作黏合劑，擠出滾圓制備微丸，可有效減少服藥量。擠出滾圓技術(shù)可通過改變輔料的配比有效解決部分藥物成分易吸濕的問題，提高藥效成分的穩(wěn)定性。擠出滾圓技術(shù)還具有改善藥品不良反應(yīng)和延長藥物半衰期的優(yōu)勢，如**具有良好的抗腫瘤療效，但超過治療血藥濃度時會引起不良反應(yīng)，制備成微丸可有效改善藥物的腸胃刺激性，氧化苦參堿的半衰期短，根據(jù)需要選定輔料種類及比例制成緩釋微丸可以延長藥效。
不過，擠出滾圓技術(shù)較易形成骨架結(jié)構(gòu)，造成藥物溶出緩慢，導(dǎo)致生物利用度下降，對于水難溶藥物尤其如此，因此對于親脂性成分在制劑過程中具有一定的局限性，需要根據(jù)需求添加崩解劑或表面活性劑。
流化床包衣技術(shù)是一種集物料混合、制粒、干燥和包衣為一體的微丸制備方法。具有改善藥物流動性、掩蔽不良氣味、減少粉塵等優(yōu)點。制劑影響因素主要為處方工藝和包衣工藝。流化床包衣過程中，主要有3種噴霧方式：底噴、切線噴和頂噴，實際應(yīng)用中根據(jù)制劑需求或提取物性質(zhì)進行選擇，其中底噴工藝較為常用。底噴流化床較適用于顆粒和微丸包衣，由于流化氣體與霧化液滴進入床層方向一致，因此可有效減少霧化液損失，具有包衣效率高的優(yōu)勢。切線噴流化床比較適用于制備中藥浸膏粉等黏性大、吸濕性強的藥物微丸，具有制備速度快的優(yōu)勢。頂噴流化床通過物料上方的噴嘴垂直向下噴霧，噴霧液與流化空氣逆向運動，包衣得到的顆粒較為松散，所以使用頻率較低。
流化床包衣技術(shù)使用范圍較窄，對藥物的性質(zhì)具有較為嚴格要求。在制劑過程中，物料的粒徑較小易造成粘連；粒徑較大、顆粒致密時，流化效果較差，造成包衣不均勻。
離心造粒技術(shù)是首先輸入母核到旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，通過離心力和摩擦力形成母核粒子流，母核在運動狀態(tài)下吸納黏合劑霧滴和黏附主藥的干粉，使藥丸逐漸增大至圓整平滑，最后滾制成丸。主要影響因素為黏合劑用量、主機轉(zhuǎn)速、黏合劑加入速度和滾圓時間等。
離心造粒技術(shù)與其他制粒技術(shù)相比具有節(jié)約成本、可自動化、粒徑均一、適用范圍廣的優(yōu)點，在制劑過程中可采用空白丸芯上藥、藥粉與輔料直接混合制劑以及提取物與輔料混合制劑，對于藥物的物理狀態(tài)不作要求。如通過對微晶纖維素空白丸芯先后噴入黏合劑和藥粉上藥，制備中藥微丸；還可將藥粉和輔料混合均勻放入制粒機中，再噴入一定量黏合劑制備中藥微丸，對于不適宜打粉的中藥或復(fù)方，可通過對單味藥或復(fù)方提取得到提取物或浸膏加入一定比例輔料混合，噴入黏合劑制備中藥微丸。離心造粒技術(shù)要求物料的含水量較高，因此不適用于遇水黏性增加或藥效成分發(fā)生降解的藥物。
中藥在實際應(yīng)用中存在攜帶不便、服藥劑量大、藥物利用度低、對胃腸有刺激性等缺點，微丸是一種由粉末和輔料構(gòu)成的球形或類球形的多元釋藥系統(tǒng)，具有流動性好、穩(wěn)定釋藥、質(zhì)量均一、藥效可靠、生物利用度高、可改善藥品不良反應(yīng)等優(yōu)點，故在中藥研究上具有較為廣闊的前景。目前已有五酯微丸、六靈丸、葛根芩連微丸等多個中藥微丸品種獲批上市。
參考資料：
[1]楊錦,馬葆睿,高增平,曲昌海.中藥微丸制備工藝及其體內(nèi)外評價研究進展[J].中國藥師,2021,24(05):932-935.
[2]鄧建功,鄧建梅.中藥緩控釋微丸制劑的研究進展[J].疾病監(jiān)測與控制,2015,9(07):483-485.
作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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