神經(jīng)病理性疼痛藥物研發(fā)現(xiàn)狀

       神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛，可分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛，臨床上以周圍神經(jīng)病理性疼痛較為常見。神經(jīng)病理性疼痛一直是困擾人類的醫(yī)學(xué)難題，目前一線治療主要以抗抑郁藥、抗癲癇藥和加巴噴丁類藥物為主，曲 馬多和辣椒素被列為二線治療藥物，強(qiáng)效阿 片制劑和A型肉毒毒素被列為周圍性神經(jīng)病理性疼痛的三線治療藥物。此外，還有幾種藥物的主要適應(yīng)癥不是疼痛癥狀，而是隨后被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛特性，故用于疼痛的治療，所以被歸類為輔助性鎮(zhèn)痛藥。

       神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化和中樞下行抑制性調(diào)控改變等。具體來說，外周傷害性感受器接受物理、化學(xué)和各種機(jī)械刺激，通過脊髓背角傳到大腦，此通路為傷害性信息的上行傳導(dǎo)通路，在大腦皮層形成痛感，大腦皮層各種核團(tuán)再通過調(diào)節(jié)下行通路來緩解疼痛?，F(xiàn)階段神經(jīng)病理性疼痛的藥物發(fā)現(xiàn)主要依賴于藥物開發(fā)的線性模型，即選擇藥物靶點(diǎn)→高通量篩選鑒定先導(dǎo)化合物并確定候選化合物→臨床前研究(包括藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)和制劑開發(fā))→臨床試驗(yàn)階段進(jìn)一步確證該化合物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的有效性和安全性等流程。

       神經(jīng)病理性疼痛藥物靶點(diǎn)眾多，基于已上市藥物靶點(diǎn)，離子通道和GPCR 是比重最多的兩大類靶點(diǎn)。目前很多靶向神經(jīng)病理性疼痛潛在靶點(diǎn)的小分子化合物正在研究開發(fā)中，不過仍以離子通道和GPCR 兩類靶點(diǎn)居多。

       1、離子通道類藥物

       離子通道激活是維持細(xì)胞興奮性的基礎(chǔ)，與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前多種類型的離子通道是疼痛的主要藥物靶點(diǎn)，其中包括：電壓門控離子通道(鈉、鉀和鈣)、配體門控離子通道、酸敏感離子通道(acid-sensing family of ion channel, ASIC) 以及ATP 門控離子通道P2X等。針對(duì)這類靶點(diǎn)，已有很多開發(fā)成功的藥物正用于臨床研究。

       Nav1通道亞型在神經(jīng)病理性疼痛中的作用是近年來的研究熱點(diǎn)，亞型Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和Nav1.9 已被證實(shí)在疼痛傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。目前，用于控制神經(jīng)病理性疼痛的藥物如抗癲癇藥(卡馬西平)、I 類抗心律失常藥(美西律) 和局部**劑(利多卡因) 均為非選擇性鈉通道阻斷劑，針對(duì)這些藥物的研究顯示，如卡馬西平衍生藥物奧卡西平(oxcarbazepine) 與卡馬西平療效相似且不良反應(yīng)較小，已被推薦為治療三叉神經(jīng)性痛的一線代替藥物。此外，選擇性Nav1.7 阻斷劑(BIIB074)和Nav1.8 阻斷劑(A-803467)已廣泛應(yīng)用于臨床研究，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化才可正式應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛與鈣離子內(nèi)流密切相關(guān)，其中N 型和T 型鈣通道的作用尤為突出。靶向N型鈣通道的阻斷劑齊考諾肽(ziconotide) 已成功問世，T 型鈣通道阻斷劑Z944 處于臨床前研究階段。不過，目前針對(duì)鈣通道的阻斷劑只有齊考諾肽、加巴噴丁和普瑞巴林被批準(zhǔn)治療神經(jīng)病理性疼痛，且后兩種是針對(duì)癲癇而研發(fā)的藥物，因此，開發(fā)高選擇性N型及T型鈣通道靶向藥物是未來主要研究方向。除鈉通道和鈣通道外，以鉀離子通道為背景的藥物也備受關(guān)注，最近文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)稱靶向KCNQ2/3/5(Kv7) 通道開放劑瑞替加濱(retigabine, RTG)可明顯降低神經(jīng)元興奮性，且在多種疼痛模型有效，雙孔鉀通道亞型TREK1 (TWIK-related K+ channel 1) 是嗎 啡鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵靶點(diǎn)且無阿 片樣不良反應(yīng)，這為神經(jīng)病理性疼痛提供新的治療策略。

       興奮性遞質(zhì)谷氨酸是啟動(dòng)神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵，在神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型中，離子型谷氨酸受體(NMDA、KA 和AMPA) 阻斷劑(radiprodil、LY-382884 和NGX 426) 可有效緩解疼痛，但目前仍處于臨床前研究階段。此外，氯 胺 酮代謝產(chǎn)物(2R,6R)-HNK在動(dòng)物模型中顯示具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，可能成為一種治療疼痛的新型藥物。瞬時(shí)受體電位通道(TRPV1、TRPV4、TRPA1 和TRPM8) 在初級(jí)感覺神經(jīng)元和背根神經(jīng)節(jié)的膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛表達(dá)。順式辣椒素(zucapsaicin) 是天然辣椒素的合成順式異構(gòu)體，其具有更好的耐受性，除神經(jīng)病理性疼痛外，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和頭痛也有效，有潛力成為辣椒素的替代藥物。除辣椒素外，脫敏軟膏TRPV1 拮抗劑已被研發(fā)用于緩解局部疼痛。酸敏感離子通道廣泛分布于感覺神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理中起著重要作用，鞘內(nèi)注射沙門氏菌毒素1 (PcTx1) 選擇性阻斷ASIC1a 可有效減輕疼痛，非選擇性ASIC抑制劑阿米洛利(amiloride)已被批準(zhǔn)治療皮膚疼痛。神經(jīng)損傷后會(huì)釋放大量的ATP，其作為一種促過敏物質(zhì)與傷害感受器的P2X受體結(jié)合可介導(dǎo)痛覺過敏，目前P2X3 受體拮抗劑(A-317491、RO3 和RO4) 已顯示出強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)大黃素(emodin) 和王草素(osthole) 等中藥也通過作用于P2X受體調(diào)節(jié)疼痛。此外，其他離子通道型受體(如GABA 受體和甘氨酸受體等) 也已被證實(shí)與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)。

       2、GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體家族）類藥物

神經(jīng)損傷后，除傷害感受器自身可塑性改變，細(xì)胞外多種介質(zhì)的調(diào)節(jié)也會(huì)影響傷害性神經(jīng)元的敏感性，這些介質(zhì)大多數(shù)作用于GPCR。GPCR種類繁多，機(jī)體內(nèi)(尤其是腦內(nèi)) 毒蕈堿受體(M 受體)、腎上腺能受體、五羥色胺能受體、多巴胺能受體、組胺受體、血管緊張素受體、大 麻素受體(cannabinoid receptor, CBR)、阿 片能受體及嘌呤受體等均參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。因此，GRCR已成為新型小分子藥物的潛在靶點(diǎn)。

       乙酰膽堿是中樞和外周膽堿能系統(tǒng)的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)，通過與膽堿能受體[包括毒蕈堿受體(M受體) 和**受體(N受體)] 結(jié)合參與疼痛調(diào)控。研究表明，當(dāng)M受體激活時(shí)會(huì)增加痛域，而阻斷時(shí)會(huì)降低痛域，目前選擇性M1 受體激動(dòng)劑PPBI 已被研發(fā)用于治療神經(jīng)病理性疼痛。

       單胺能系統(tǒng)在痛覺傳導(dǎo)中具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用，最初用于抗抑郁的SNRI 作為一線止痛藥即通過作用于單胺能系統(tǒng)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前臨床上針對(duì)單胺能系統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)包括：腎上腺素受體(adrenergicreceptor，AR)、5-HT 受體、多巴胺能受體和組胺受體。腎上腺素受體有多種亞型，其中α2-AR 最常參與痛覺調(diào)控，臨床表明α2-AR 激動(dòng)劑可樂定(clonidine)和右美托咪啶(dexmedetomidine) 可明顯減輕患者的痛覺過敏，且新型α2-AR激動(dòng)劑rezatomidine 已進(jìn)入臨床II 期試驗(yàn)階段。不同于腎上腺素受體，關(guān)于5-HT受體在疼痛中的作用爭(zhēng)議頗多，其作用是促進(jìn)還是抑制取決于5-HT 受體的種類，目前尚無針對(duì)該受體的藥物用于神經(jīng)病理性疼痛，因此，5-HT 受體的作用仍需進(jìn)一步研究。與去甲腎上腺素和5-HT相比，多巴胺在疼痛中的作用所受關(guān)注較少，多巴胺系統(tǒng)和去甲腎上腺系統(tǒng)在調(diào)控疼痛時(shí)存在相互調(diào)節(jié)作用，在此基礎(chǔ)上，作用于多巴胺系統(tǒng)的抗抑郁藥如安非他酮(bupropion) 可能成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新型藥物。組胺受體在疼痛調(diào)控中的作用也取決于受體的種類，選擇性組胺受體(H3) 拮抗劑AZD-5213 和ABT-652 已相繼被研發(fā)，已處于臨床II 期試驗(yàn)階段。目前新型單胺能系統(tǒng)三重再攝取抑制劑NS18283 已被研發(fā)，通過抑制NA、5-HT 和多巴胺的再攝取，顯示更強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用。

       血管緊張素2 型受體(angiotensin 2 receptor，ATR2) 在人類傷害性感覺神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，其在神經(jīng)病理性疼痛中的作用在臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)，選擇性ATR2 拮抗劑EMA401 在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和依從性。內(nèi)源性大 麻素系統(tǒng)是近些年的新型熱門靶點(diǎn)，由大 麻素受體(CBR1 和CBR2) 及其內(nèi)源性配體以及參與這些配體合成降解的酶組成。目前更有效利用內(nèi)源性大 麻素受體的新策略是選擇性靶向激活大 麻素受體，在特定組織內(nèi)抑制內(nèi)源性大 麻素?cái)z取代謝。在神經(jīng)病理性疼痛臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，選擇性大 麻素受體2 (CBR2) 激動(dòng)劑(A-836339)、單?；视椭?KML29) 和脂肪酸酰胺水解酶抑制劑(URB597 和OL135)已顯示出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，此外，發(fā)現(xiàn)大 麻素類藥物和阿 片類制劑存在協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)帶來較強(qiáng)的治療效果。

       新型阿 片受體靶標(biāo)-孤啡肽受體(OPRL1)，因?yàn)槠浣档土税?片類藥物的依賴性和其他中樞性藥物的不良反應(yīng)而被重視，新型鎮(zhèn)痛藥cebranopadol 是孤啡肽受體和μ-阿 片受體的激動(dòng)劑，已被證實(shí)在動(dòng)物模型中鎮(zhèn)痛效果明顯，可以用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。μ-阿 片受體激動(dòng)劑**(**) 被認(rèn)為是曲 馬多的升級(jí)版，是一種新型治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物，因其作用機(jī)制和曲 馬多非常相似，保留MOR激動(dòng)劑和NA再攝取作用，且對(duì)5-HT受體僅有很小的作用，與曲 馬 多相比減少了不良反應(yīng)，成為一種非常有潛力治療疼痛的藥物。此外，其他GPCR也參與疼痛的調(diào)控，如嘌呤受體P2家族-P2Y7，選擇性靶向P2Y7受體的拮抗劑GSK-1482160 可在受體部位產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛作用，有望成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新型靶標(biāo)。

       神經(jīng)病理性疼痛現(xiàn)有治療藥物的不良反應(yīng)和濫用情況仍未得到改善，許多類型的神經(jīng)病理性疼痛仍未找到有效治療方法，尋找療效明顯、不良反應(yīng)低和無濫用風(fēng)險(xiǎn)的藥物依然是現(xiàn)階段的藥物研發(fā)工作者的重要使命。目前階段，應(yīng)更加關(guān)注神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制，尋找新穎藥物靶點(diǎn)，開發(fā)針對(duì)性治療藥物，從根本上緩解患者癥狀，最終提高患者生活質(zhì)量。

       參考資料

       [1]宋佳男,于海波,劉玉梅.神經(jīng)病理性疼痛的治療和藥物發(fā)現(xiàn)現(xiàn)狀[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2021,56(03):679-688.

       [2].周圍神經(jīng)病理性疼痛診療中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2020,26(05):321-328.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證