兒童口服液體藥物制劑技術(shù)難點(diǎn)及研發(fā)現(xiàn)狀

       兒童口服給藥固體制劑具有攜帶方便、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)容易出現(xiàn)吞咽困難的情況。口服液體制劑由于易吞服和分劑量方便等特點(diǎn)，適用于各個(gè)年齡段的兒童患者，同時(shí)在使用上也備受廣大醫(yī)師和兒童家長(zhǎng)的青睞。兒童口服給藥液體劑型分散度大，吸收快，可以提高部分藥物的生物利用度，且易于調(diào)配、服用方便，患兒用藥依從性好，具有較好的開(kāi)發(fā)前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。雖然口服液體制劑在兒童用藥領(lǐng)域有較大優(yōu)勢(shì)，但是目前可使用的兒童口服液體制劑數(shù)目依然較少。根據(jù)2013 年我國(guó)發(fā)布的《中國(guó)國(guó)家處方集-兒童版》，兒童口服藥物制劑共775 種，口服液體制劑(口服溶液劑、混懸劑、糖漿劑、乳劑、滴劑和酏劑) 的藥物品種只有112 種，僅占比14.4%，大多數(shù)藥物還是以口服固體劑型(片劑、膠囊劑等) 為主，缺乏適合兒童使用的口服液體劑型。

       兒童口服液體制劑的研發(fā)中存在的主要技術(shù)難點(diǎn)有藥物的溶解性問(wèn)題，制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題，輔料的安全性問(wèn)題和兒童服用的順應(yīng)性問(wèn)題。

       藥物的溶解性

       大多數(shù)藥物在制備成為液體制劑的過(guò)程中存在著藥物水溶性較差的問(wèn)題。藥物水溶性差的問(wèn)題不僅直接影響藥物在體內(nèi)的吸收及生物利用度，還會(huì)導(dǎo)致服用的液體體積大大增加，在一定程度上增加患兒服用藥物的吞咽壓力。目前大多數(shù)上市藥物改善藥物溶解度的方式為傳統(tǒng)的藥物增溶方法，如pH調(diào)節(jié)法，混合溶劑法，表面活性劑增溶法等。但是，由于溶劑和表面活性劑的**問(wèn)題，使得傳統(tǒng)的藥物增溶方式受到限制，一些藥物不能達(dá)到足夠的劑量濃度。

       新型增溶技術(shù)包括藥物納米晶技術(shù)和自微乳技術(shù)。納米晶體是一種新型的納米遞送藥系統(tǒng)。通過(guò)介質(zhì)研磨法和高壓勻質(zhì)，藥物粒子可以在分散介質(zhì)中被高度分散形成納米級(jí)別的藥物晶體。納米級(jí)別的藥物晶體具有較大的比表面積，能夠有效地增加藥物的飽和溶解度，大幅度提高生物利用度，在一定程度上可以降低藥物劑量，從而減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。自微乳給藥系統(tǒng)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液。將藥物溶解分散在油相介質(zhì)中，口服給藥后，含藥的自微乳體系在胃腸蠕動(dòng)下遇體液自發(fā)分散形成O/W 型微乳。該技術(shù)不僅可以有效增加藥物的溶解度及生物利用度，而且單一油相體系能夠有效地增加液體制劑的穩(wěn)定性。如2007 年，Pfizer 制藥公司開(kāi)發(fā)了Anadin LiquiFast®布洛芬液體膠囊。該膠囊中裝載了含有布洛芬的自微乳制劑，其處方成分中均為FDA批準(zhǔn)較為安全的藥用輔料，以中鏈三甘油酯(medium chain triglyceride，MCT) 作為油相、卵磷脂和硬脂酸甘油酯作為表面活性劑、PEG600 作為助表面活性劑及棕櫚酸抗壞血酸酯作為抗氧化劑。

       制劑的穩(wěn)定性

       液體制劑通常存在著一定的不穩(wěn)定性，主要受物理、化學(xué)及微生物三方面影響，這些因素在一定程度上會(huì)導(dǎo)致藥物的變質(zhì)、失效，從而降低療效甚至危害機(jī)體。物理不穩(wěn)定性通常發(fā)生于混懸劑中，由于混懸劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，常會(huì)發(fā)生主藥成分的沉降，從而使得藥物失效或由于局部藥物濃度過(guò)高而引起中毒反應(yīng)?；瘜W(xué)不穩(wěn)定性常發(fā)生于一些化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物水溶液中，通過(guò)發(fā)生氧化和水解等反應(yīng)從而出現(xiàn)藥物含量和藥效降低的問(wèn)題。微生物不穩(wěn)定性常發(fā)生于多劑量包裝的兒童用口服液體制劑，特別是糖漿劑，由于其中通常含有糖成分，很容易引起微生物的生長(zhǎng)和繁殖。受到微生物污染的制劑不僅藥效會(huì)受到影響，而且微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)菌毒素還會(huì)危害兒童的健康。

       針對(duì)口服液體制劑的物理、化學(xué)不穩(wěn)定問(wèn)題，目前大多數(shù)藥物均采用制備臨配型液體制劑進(jìn)行處理?？股仡?lèi)藥物為兒童常用藥，但是這類(lèi)藥物如阿莫西林、頭孢氨芐和阿奇霉素等由于結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的化學(xué)不穩(wěn)定性，在水溶液中極易發(fā)生水解反應(yīng)而降解，因此市售口服抗生素類(lèi)藥物通常設(shè)計(jì)成了干混懸劑或干糖漿劑，方便儲(chǔ)存運(yùn)輸。雖然液體制劑固體化的方式能夠有效增加液體制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，但是臨配制劑的使用在一定程度上給家長(zhǎng)、醫(yī)師增加許多負(fù)擔(dān)。為了使得兒童用藥更加便捷，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物制劑會(huì)采用液態(tài)多元醇作為溶媒，制備成非水液體制劑。

       輔料的安全性

       輔料作為藥物制劑的重要成分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要的作用。在兒童用口服液體制劑中，為了使得藥物更好溶解于水中、具有更好的穩(wěn)定性及口味，往往會(huì)加入一些增溶劑、防腐劑、矯味劑和色素等輔料，而這些輔料可能在兒童頻繁用藥過(guò)程中通過(guò)富集效應(yīng)而產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需要慎重選擇。兒童用口服液體制劑通常含有糖分，易引起微生物的污染，通常會(huì)加入一些防腐劑抑制微生物的生長(zhǎng)，但是防腐劑的使用又會(huì)引起潛在的安全性問(wèn)題。因此，需要尋找一些安全性的防腐成分來(lái)取代傳統(tǒng)的防腐劑，如一些天然防腐物質(zhì)包括植物精油、多肽等。

       兒童口服液體制劑用藥順應(yīng)性

       在兒童常用藥中，許多藥物口服使用時(shí)常有較嚴(yán)重的苦味。口服液體制劑的苦味問(wèn)題嚴(yán)重制約了患兒服藥的順應(yīng)性，在一定程度上影響治療進(jìn)程。另外，液體藥物制劑的給藥體積和給藥頻次對(duì)兒童服藥的順應(yīng)性也有很大影響。大體積給藥可能引起兒童用藥攝入藥物劑量不完全，導(dǎo)致藥效降低，同時(shí)也可能造成新生兒的腎代謝障礙問(wèn)題，高頻次給藥會(huì)給兒童、家長(zhǎng)和醫(yī)師帶來(lái)不便。為了改善兒童口服液體制劑用藥順應(yīng)性，常使用的技術(shù)手段有矯味技術(shù)、顆粒包衣技術(shù)、離子交換樹(shù)脂技術(shù)和口服微粒緩釋技術(shù)。

       兒童用口服液體制劑研發(fā)中常常加入一些矯味劑來(lái)改善藥物的口感，常用的矯味劑種類(lèi)包括甜味劑類(lèi)(蔗糖、果糖等)、芳香劑類(lèi)(橘子香精、草莓香精等)、酸味劑類(lèi)(檸檬酸與檸檬酸鈉等) 和膠漿劑類(lèi)(羧甲基纖維素鈉等)。在藥物研發(fā)過(guò)程中，通常使用多種矯味劑對(duì)制劑進(jìn)行矯味。顆粒劑是將原料藥和適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，是兒童常用的一種口服固體劑型，可直接吞服，也可沖入水中飲服。某些抗生素遇水不穩(wěn)定，可制成顆粒劑，臨用前加水溶解或混懸均勻后服用，如阿莫西林顆粒劑、頭孢氨芐顆粒劑。通過(guò)將藥物顆粒進(jìn)行包衣的方式可以制備液體緩控釋制劑。如市售埃索美拉唑鎂緩釋干混懸劑NEXIUM®采用腸溶性甲基丙烯酸樹(shù)脂材料對(duì)藥物顆粒包衣，市售****緩釋干混懸劑RIOMET ER 采用乙基纖維素對(duì)鹽酸****藥物顆粒進(jìn)行包衣，這些包衣的藥物顆?？杉尤肽咎谴?、黃原膠和微晶纖維素等輔料進(jìn)一步混合制備干混懸劑。

       離子交換樹(shù)脂是一類(lèi)水不溶性的、帶有交換離子活性基團(tuán)的網(wǎng)狀高分子化合物。離子型藥物可以與離子交換樹(shù)脂通過(guò)靜電吸附作用形成藥物-樹(shù)脂復(fù)合物。由于藥物-樹(shù)脂復(fù)合物在唾液環(huán)境的pH (6～7) 環(huán)境中比較穩(wěn)定，且在口腔中停留時(shí)間很短，藥物幾乎不會(huì)從樹(shù)脂上解吸附，因此在口腔中不會(huì)感受到藥物的苦味。一些藥物如雷尼替丁、克林霉素等采用這種方法進(jìn)行掩味。在口服液體制劑領(lǐng)域中，離子交換樹(shù)脂不僅可以用來(lái)對(duì)含有不良味道的藥物進(jìn)行掩味，還是制備液體緩釋制劑的重要輔料。緩釋制劑開(kāi)發(fā)中具有很好的應(yīng)用潛力，其主要包括微球制劑和微囊制劑兩種。微球是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系，微囊是固態(tài)或液態(tài)藥物被高分子囊材包裹而成的藥庫(kù)型微型膠囊。微球和微囊制劑都可以用來(lái)制備口服液體緩釋制劑。

       口服液體制劑作為一種兒童適宜劑型，是兒童藥物制劑的一個(gè)重要發(fā)展方向。但從目前的臨床使用情況來(lái)看，我國(guó)口服液體制劑品種比較匱乏，甚至一些臨床需求較高的兒童常用藥都沒(méi)有合適的口服液體制劑，其中的技術(shù)難點(diǎn)如藥物溶解度、穩(wěn)定性、安全性和順應(yīng)性問(wèn)題在一定程度上制約了一些藥物品種的口服液體制劑的研發(fā)。不過(guò)，近年來(lái)，兒童用藥的問(wèn)題已經(jīng)得到了國(guó)家層面的高度重視，先后出臺(tái)了若干政策文件，以鼓勵(lì)和加速兒童藥物的研發(fā)、審批過(guò)程。因此，藥物研發(fā)工作者需要抓住當(dāng)下我國(guó)兒童藥發(fā)展的黃金機(jī)遇，依托新策略、新技術(shù)，突破技術(shù)壁壘，開(kāi)發(fā)出兒童適用且安全有效的口服液體藥物制劑。

       參考資料

       [1]陳鑫,盧安,王向宇,王曉玲,鄭愛(ài)萍,王堅(jiān)成.兒童口服液體藥物制劑的技術(shù)難點(diǎn)及研發(fā)策略分析[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2021,56(01):130-137.

       [2]孟月,張自強(qiáng),何淑旺,姚靜.兒童口服給藥液體劑型研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2021,52(01):113-121.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證