肝纖維化是肝炎、肝硬化、肝癌等疾病的先導(dǎo)反應(yīng)，是由病毒感染、炎癥反應(yīng)、高脂飲食、過量飲酒以及自身免疫疾病引起的肝損傷的愈合過程，其特點(diǎn)是膠原蛋白的沉積和細(xì)胞外基質(zhì)的積聚。肝纖維化會(huì)導(dǎo)致正常肝結(jié)構(gòu)、肝細(xì)胞的萎縮，從而導(dǎo)致肝衰竭，最終導(dǎo)致肝壞死甚至患者死亡，因此，對肝纖維化的預(yù)防與治療是防止進(jìn)一步的惡性肝疾病產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。
天然產(chǎn)物是植物、動(dòng)物、微生物等生物體內(nèi)的內(nèi)源化學(xué)成分。天然產(chǎn)物抗肝纖維化的機(jī)制包括抑制肝 臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解、抑制造血干細(xì)胞的活化和增殖等。氧化應(yīng)激過程是疾病產(chǎn)生過程中的重要環(huán)節(jié)，機(jī)體受到外界有害因素刺激，細(xì)胞的自由基產(chǎn)生與消除過程嚴(yán)重失衡，產(chǎn)生過多的氧化自由基，從而導(dǎo)致肝損傷以及炎癥的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的產(chǎn)生。目前，越來越多的研究開始關(guān)注抗氧化應(yīng)激對于肝纖維化的作用，其中天然產(chǎn)物因具有良好的抗氧化作用以及較低的副作用而顯示出了治療肝纖維化的潛力。
抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物有黃酮類化合物、萜類化合物、生物堿類化合物和多酚類化合物。
黃酮類化合物
黃芩素是從黃芩根中提取的一種黃酮類化合物，具有抗病毒、抗炎、清除自由基以及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。將黃芩素尾靜脈注射入由亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠中，結(jié)果顯示，黃芩素對肝纖維化具有改善作用。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道其能夠去除大鼠體內(nèi)的ROS，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激抗氧化酶的表達(dá)來減輕丙二醛誘導(dǎo)的肝損傷。
高良姜素是從高良姜中提取的一種黃酮醇。對四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠灌胃高良姜素12 周后發(fā)現(xiàn)，模型大鼠的透明角質(zhì)酸、黏連蛋白、血清總蛋白、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著降低，透明角質(zhì)酸、黏連蛋白、血清總蛋白以及白蛋白降低，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性也降低，表明氧化應(yīng)激水平的降低能夠改善肝纖維化狀態(tài)；另外，病理機(jī)制研究表明，高良姜素能夠顯著降低肝組織中丙二醛和羥脯氨酸的含量，同時(shí)提高肝組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫轉(zhuǎn)移酶的活性。
水飛薊素是從水飛薊中提取到的包括水飛薊素、異水飛薊素和硅脂素等黃酮類化合物的混合物。水飛薊常用于治療肝、脾以及膽囊等疾病，在治療肝病中應(yīng)用廣泛。研究表明，水飛薊素能夠通過減少自由基和降低脂質(zhì)過氧化水平來護(hù)肝。對四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠灌胃100 mg/kg 水飛薊素10 d 后顯示，大鼠體內(nèi)的丙二醛水平降低、谷胱甘肽水平升高，表明水飛薊素具有顯著的抗氧化能力且能夠保護(hù)肝免受損傷。另外，水飛薊素還能通過降低大鼠體內(nèi)結(jié)締組織生長因子水平來改善纖維化狀態(tài)，增強(qiáng)肝中抗氧化還原酶的活性，從而改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。
五味子素是從五味子中分離提取的一種黃酮類化合物。肝纖維化模型大鼠灌胃五味子素4 周后發(fā)現(xiàn)，五味子素能通過降低大鼠體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和丙二醛的水平，恢復(fù)谷胱甘肽的消耗，增加抗氧化酶的活性，從而保護(hù)肝免受損傷。
萜類化合物
甘草酸苷、甘草次酸甘草酸苷和甘草次酸是從甘草根中提取的主要萜類活性成分。甘草次酸能顯著降低小鼠血清單胺氧化酶和丙二醛水平并增加Nrf2 的表達(dá)，表明甘草次酸具有改善肝纖維化的作用。甘草酸苷（12.5、25 mg/kg）腹腔注射肝纖維化模型大鼠8 周后顯示，甘草酸苷能通過下調(diào)生成ROS 的特異性蛋白1 的轉(zhuǎn)錄和翻譯來改善其肝纖維化的癥狀。在由果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征模型大鼠中，腹腔注射甘草酸苷（50 mg/kg）能防止脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)羧基化以及線粒體ROS 生成等代謝綜合征，并能通過抑制NF-κB信號通路降低肝細(xì)胞中ROS的生成。
黃芪甲苷是從黃芪中提取的活性成分，具有抗肝纖維化及抗氧化的潛能。通過對肝纖維化模型大鼠注射黃芪甲苷后發(fā)現(xiàn)，其能降低大鼠體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平、升高谷胱甘肽水平并刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)。此外，黃芪甲苷還能增強(qiáng)肝纖維化模型大鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和超氧化物歧化酶的活性，從而改善肝纖維化的狀態(tài)；黃芪甲苷還能通過抑制大鼠肝星狀細(xì)胞的半胱氨酸蛋白酶家族[半胱天冬酶3（Caspase-3）和Caspase-9]mRNA 的表達(dá)，從而降低大鼠體內(nèi)ROS的水平，改善大鼠肝氧化應(yīng)激狀態(tài)。
熊果酸是一種從枇杷葉中提取的天然類五環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化和抗炎等多種生物活性。熊果酸（25、50 mg/kg）灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠6 周后發(fā)現(xiàn)，其能通過調(diào)節(jié)Nrf2-ARE通路，抑制ROS水平的升高以及肝組織中的炎癥反應(yīng)。
穿心蓮內(nèi)酯是一種從穿心蓮中分離的二萜類化合物，具有抗炎、抗血小板凝集以及抗腫瘤等生物活性。研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯（20、40mg/kg）灌胃乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝膠原沉積模型小鼠4 周后，能減少模型小鼠肝組織中ROS 的生成，并能上調(diào)Nrf2 的表達(dá)，從而增加其下游基因的表達(dá)，進(jìn)而改善小鼠肝纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn)，對硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型大鼠灌胃穿心蓮內(nèi)酯，穿心蓮內(nèi)酯能通過上調(diào)抗氧化應(yīng)激酶的活性以及下調(diào)肝組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、促纖維化效應(yīng)轉(zhuǎn)化生長因子來改善肝纖維化。
梔子苷是從梔子的果實(shí)中提取出的一種環(huán)烯醚萜苷，具有改善高脂血癥和脂肪肝的作用。研究發(fā)現(xiàn)，50、100 mg/kg 梔子苷灌胃給予高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝模型大鼠6 周后，能減少模型大鼠體內(nèi)游離脂肪酸的含量，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，降低丙二醛水平，保護(hù)大鼠肝細(xì)胞免受氧化損傷，梔子苷改善肝纖維化的能力與減少自由基的形成與增強(qiáng)自由基的清除能力有關(guān)。此外，梔子苷還能夠通過降低堿性磷酸酶的水平來發(fā)揮其護(hù)肝作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠給予梔子苷后，小鼠體內(nèi)谷胱甘肽水平升高，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性增強(qiáng)。
（未完，待下篇）
參考資料
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[2]肖志勇,王曉臨. 納米顆粒及天然產(chǎn)物治療肝纖維化研究進(jìn)展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志, 2020, v.8(36):36-37.
作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。
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