注意了！《托珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》4月22日起實(shí)施

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作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2021-05-13

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)正式聲明《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》開(kāi)始實(shí)施。此指導(dǎo)原則意在鼓勵(lì)生物類似藥研發(fā)，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)托珠單抗注射液生物類似藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇和等效性界值的設(shè)定。

2021年4月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)正式聲明《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》開(kāi)始實(shí)施。此指導(dǎo)原則意在鼓勵(lì)生物類似藥研發(fā)，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)托珠單抗注射液生物類似藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇和等效性界值的設(shè)定。目前，我國(guó)尚未有專門的托珠單抗藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則的正式實(shí)施將進(jìn)一步規(guī)范和提升國(guó)內(nèi)托珠單抗的臨床試驗(yàn)流程。本文梳理了指導(dǎo)原則中臨床研究策略和方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)內(nèi)容并結(jié)合相關(guān)解讀與大家分享。

《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》在中國(guó)

托珠單抗注射液原研產(chǎn)品分子保護(hù)的專利已到期，國(guó)內(nèi)外眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類似藥的研發(fā)過(guò)程中，中國(guó)已有多家制藥企業(yè)正在開(kāi)展托珠單抗生物類似藥的研發(fā)。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，研發(fā)企業(yè)至少包括百奧泰生物、金宇生物、海正藥業(yè)、江蘇荃信、麗珠單抗等。因此現(xiàn)階段亟需明確和統(tǒng)一中國(guó)托珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)要求，以填充市場(chǎng)擴(kuò)張下的政策空白。CDE自2020年2月召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)，確定指導(dǎo)原則的基本框架和基本要求，明確撰寫(xiě)工作分工，歷經(jīng)多次專家會(huì)議討論，形成征求意見(jiàn)稿。2020年5月20日上網(wǎng)征求意見(jiàn)1個(gè)月（2020年6月19日截止）。2021年4月22日CDE正式發(fā)布實(shí)施《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

托珠單抗注射液在主要國(guó)家的批準(zhǔn)情況

2013年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)托珠單抗注射液（英文名：Tocilizumab Injection，商品名：Actemra，通用名：托珠單抗注射液，生產(chǎn)廠商：Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd.）進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。目前本品已在美國(guó)、日本、歐盟以等多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)并上市。托珠單抗在我國(guó)獲批的適應(yīng)癥包括RA和sJIA，根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的數(shù)據(jù)，托珠單抗在中國(guó)已登記了多項(xiàng)研究，適應(yīng)癥包括細(xì)胞因子突釋綜合征（CRS）、治療COVID-19重癥患者等，主要國(guó)家的具體批準(zhǔn)情況如下表所示：

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)新規(guī)搶先看

健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究

需要考慮的5大因素

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

建議采用隨機(jī)、平行對(duì)照、單次給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
需結(jié)合托珠單抗生物類似藥半衰期較長(zhǎng)（穩(wěn)態(tài)濃度下，每四周給藥一次，4mg/kg時(shí)為11天，8mg/kg時(shí)為13天），具有免疫原性等特點(diǎn)。

研究人群

健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與參照藥之間的PK差異。

劑量及給藥途徑

PK比對(duì)研究劑量為4mg/kg。
給藥途徑與參照藥一致，可采用臨床推薦劑量8mg/kg。

終點(diǎn)指標(biāo)與界值

主要終點(diǎn)指標(biāo)：AUC0-∞和Cmax；AUC0-t作為次要研究終點(diǎn)。
等效性界值90%置信區(qū)間根據(jù)常規(guī)建議設(shè)定為80%-125%。

樣本量

通常α取雙側(cè)0.1（雙單側(cè)0.05），檢驗(yàn)效能至少為80%。

患者臨床有效性比對(duì)研究

需要考慮的5大因素

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

以參照藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、平行對(duì)照的等效性設(shè)計(jì)。

研究人群

建議選擇最敏感的患者群體和臨床終點(diǎn)，以便能敏感地檢測(cè)到生物類似藥和參照藥在臨床療效是否一致。

給藥方案/劑量

建議臨床比對(duì)研究給藥劑量應(yīng)與參照藥國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的給藥方案保持一致（推薦劑量8mg/kg，每4周靜脈滴注1次），允許根據(jù)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行必要的劑量調(diào)整，允許與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)用。

研究終點(diǎn)

以第24周達(dá)到ACR20的受試者比例作為主要的療效相似性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

界值選擇與樣本量計(jì)算

根據(jù)參照藥LITHE、OPTION和TOWARD等3項(xiàng)臨床研究薈萃的分析結(jié)果，并結(jié)合其他同品種生物類似藥臨床研究，建議按RD的雙側(cè) 95%置信區(qū)間等效性界值設(shè)定為±13.7%。

其他需要關(guān)注的2大問(wèn)題

安全性和免疫原性研究

建議所有受試者均應(yīng)進(jìn)行免疫原性的考察，采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個(gè)月，進(jìn)而證實(shí)候選藥在抗體陽(yáng)性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時(shí)間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于參照藥。同時(shí)，所涉及研究應(yīng)證明生物類似藥與參照藥在免疫原性方面應(yīng)不具有臨床意義的差別。

患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

建議在臨床有效性比對(duì)研究同時(shí)考察多次給藥的PK特征，以此為托珠單抗生物類似藥的相似性評(píng)價(jià)提供支持。

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