咖啡酸及其衍生物的生物活性和開發(fā)應(yīng)用

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作者：小米蟲來源：CPhI制藥在線

2021-03-16

咖啡酸及其衍生物普遍存在于一些食物和中藥中，是植物中分布廣泛的次級代謝產(chǎn)物?？Х人峒捌溲苌镌谥参矬w內(nèi)均是通過莽草酸途徑合成，由苯丙氨酸經(jīng)過脫氨形成桂皮酸，再由桂皮酸衍生而來。苯環(huán)上的鄰二酚羥基是咖啡酸及其衍生物的活性位點，苯環(huán)上取代基的吸電子能力越強，其生物活性越強。

咖啡酸及其衍生物普遍存在于一些食物和中藥中，是植物中分布廣泛的次級代謝產(chǎn)物?？Х人峒捌溲苌镌谥参矬w內(nèi)均是通過莽草酸途徑合成，由苯丙氨酸經(jīng)過脫氨形成桂皮酸，再由桂皮酸衍生而來。苯環(huán)上的鄰二酚羥基是咖啡酸及其衍生物的活性位點，苯環(huán)上取代基的吸電子能力越強，其生物活性越強。作為一類安全有效的天然化合物，咖啡酸及其衍生物具有抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抑菌、抗感染等生物活性，此外，在治療心腦血管疾病、改善糖尿病、抗肝纖維化等方面也受到廣泛關(guān)注。

咖啡酸大分子衍生物的生物合成路徑主要包含兩條，其一是以4-香豆酸和4-羥基苯乳酸為前體合成迷迭香酸及丹酚酸類成分的途徑，主要存在于以丹參為代表的唇形科鼠尾草屬植物中，其二是以奎寧酸和咖啡酸、阿魏酸為前體合成綠原酸類成分，主要存在于以金銀花為代表的忍冬科忍冬屬的植物中。綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸反應(yīng)生成的酯，其分子中含有酯鍵、不飽和雙鍵與多元酚等多個不穩(wěn)定部分，因此，綠原酸在植物中通常是以幾種異構(gòu)體共存的形式存在。

咖啡酸及其衍生物的生物活性

咖啡酸及其衍生物從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看屬于苯丙酸類成分，從生源路徑上看均是以桂皮酸為前體合成的。此類化學(xué)成分在植物界中分布十分廣泛，是植物有氧呼吸過程中形成的次生代謝產(chǎn)物?？Х人帷⑽核峒捌溲苌锞G原酸、丹酚酸在中藥資源植物類群中分布廣泛，是中藥中重要的苯丙素類資源性產(chǎn)物。如中藥桂皮中富含桂皮酸，咖啡酸是蒲公英藥材中的主要活性物質(zhì)之一，阿魏酸為傘形科多種藥用植物的主要成分，綠原酸主要存在于忍冬科的藥用植物中，丹酚酸類成分則主要分布在中藥丹參中，芥子酸在菜籽油和檸檬等柑橘類植物中有很高的含量，蘋果、山楂中也含有綠原酸等咖啡酸衍生物。這些天然酚酸類成分在體內(nèi)具有多種生理活性，是非常好的藥物先導(dǎo)化合物。

1、抗病毒活性

近年來研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸及其衍生物具有非常好的抗流感病毒和抗HIV 的活性。咖啡酸能抑制流感A 病毒的增殖，能在丙肝病毒感染的初始階段抑制丙肝病毒的傳播?？Х人岬难苌?咖啡酸苯乙酯是近年來發(fā)現(xiàn)的具有非常明顯的抗HIV 的天然物質(zhì)。此外，紫草酸和丹酚酸B 具有很強的抑制I 型人免疫缺陷病毒( HIV-I) 整合酶的活性，IC5分別為0.83 和0.48 mol /L，有望成為新的治療艾滋病的天然藥物。除了抗HIV 病毒外，咖啡酸與奎寧酸經(jīng)酯化反應(yīng)縮合而成的一系列酚酸類化合物，總稱咖啡酰奎尼酸，其中以綠原酸類成分為代表，該類化合物廣泛存在于菊科、豆科、傘形科、旋花科等植物中，有研究發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)具有非常好的抗病毒活性，能有效抑制流感病毒、乙肝病毒。近有研究發(fā)現(xiàn)，連翹苷中的綠原酸、咖啡酸在豬睪丸細(xì)胞( ST) 中能夠抑制豬傳染性胃腸炎病毒( TGEV) 的增殖，其中咖啡酸能夠很大程度降低病毒活性，有望被開發(fā)成抗病毒藥物。

2、抑菌、抗感染

咖啡酸及其衍生物是一種天然殺菌劑，能抑制多種真菌及細(xì)菌感染。有研究表明咖啡酸類成分的抑菌機制與其較強的抗氧化性有關(guān)。超聲提取處理后白花丹參藥材中的丹酚酸A具有較好的抗炎活性。平臥菊三七、金銀花、杜仲中的綠原酸具有較強的抑菌活性，可開發(fā)為天然的食品防腐劑。另有研究表明，綠原酸類成分對大腸桿菌的抑制作用是由于該類成分可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁、膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加，進而使細(xì)胞內(nèi)容物外泄，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3、心腦血管疾病

丹參制劑在臨床上廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病治療，其發(fā)揮藥理作用的主要化學(xué)成分是丹酚酸等咖啡酸衍生物。有研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸類成分對抗腦缺血再灌注損傷有較強的拮抗作用，能抑制血小板凝聚，具有良好的抗血栓作用?？偟し铀崮軌蛟谀X缺血后抑制血栓形成，降低血漿內(nèi)皮素和血栓素B2 的水平。

4、抗肝纖維化和保肝作用

肝纖維化是是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，它是肝臟薄壁組織和膽道系統(tǒng)損傷的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A 和B 均表現(xiàn)出較強的保肝活性，紫草酸能抵抗氧化應(yīng)激引起的肝損傷。丹參素能夠通過MEK/ERK 信號通路抑制肝纖維化，咖啡酸苯乙酯能夠抗氧化應(yīng)激并且抑制造血干細(xì)胞（HSC）的活性，因此具有抗肝纖維化的特點。

5、對糖尿病的治療作用

近年來研究表明，糖尿病與氧化應(yīng)激存在一定的聯(lián)系，而咖啡酸及其衍生物的抗氧化作用也對糖尿病的治療起到了積極作用?？Х人峥梢詼p少內(nèi)皮細(xì)胞對于葡萄糖的吸收，促進肝臟糖原的分解，還能通過增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入來調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，從而降低血糖水平?？Х人岬难苌锟Х人峒柞?CAME) 和咖啡酸乙酯(CAEE) 咖啡酸苯乙酯( CAPE) 能減少C2C12 細(xì)胞對于葡萄糖的吸收。芥子酸可通過抑制PKC/P38激活降低高糖誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖，并促進細(xì)胞凋亡，可用于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療。丹酚酸A 可通過激活A(yù)MPK 調(diào)節(jié)線粒體對起到治療糖尿病的作用。

咖啡酸及其衍生物的開發(fā)利用前景

隨著科研水平的進步，咖啡酸及其衍生物的生源合成途徑體系越來越完善。咖啡酸及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系也已初步了解，如其生物活性與其苯環(huán)上的羥基密切相關(guān)，苯環(huán)上的氫被某些吸電子基團取代時其生物活性更強，可通過化學(xué)合成的方法改變苯環(huán)上的取代基來目的性、特異性地開發(fā)新型的咖啡酸衍生物增強其生物活性。

咖啡酸及其衍生物具有抗病毒、抑菌、抗感染、治療心腦血管疾病、抗腫瘤等生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域已得到了應(yīng)用，一些抗治療心腦血管疾病的藥物中含有咖啡酸及其衍生物，如咖啡酸片可用于治療白細(xì)胞減少癥，阿魏酸鈉可用于治療動脈粥樣硬化。咖啡酸及其衍生物除了在醫(yī)藥領(lǐng)域的運用，在其他領(lǐng)域的新用途也成為新的研究熱點。如咖啡酸及其衍生物對于食品乳化體系具有抗氧化活性，能夠延長食品的貨架期，咖啡酸及其酯類衍生物在蛋黃醬、牛奶和魚油形成的乳化體系中起到抗氧化劑的作用，咖啡酸及其衍生物的抗氧化活性使之作為一種添加劑運用到食品保鮮儲藏中。咖啡酸及其衍生物作為安全有效的天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，相信隨著研究的深入，將來也能作為食品添加劑在食品領(lǐng)域得到應(yīng)用。

參考資料

[1]包伊凡,沈新春,汪芳.咖啡酸及其主要衍生物的研究進展及開發(fā)前景[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2018,30(10):1825-1833+1733.

[2]許晉榮,祝鈞.咖啡酸酰胺類衍生物的制備及其在抗衰老化妝品中的應(yīng)用[J].化學(xué)世界,2017,58(09):567-571.

作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。

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