結(jié)直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。目前晚期腸癌進(jìn)入了在基因狀態(tài)和原發(fā)部位（左右半）指導(dǎo)下的精準(zhǔn)一、二線治療時(shí)代，免疫治療的應(yīng)用也在近幾年來開啟了另一條征程。下面我們一起看下轉(zhuǎn)移性腸癌的免疫治療進(jìn)展。
KEYNOTE-177研究：帕博利珠單抗敲開腸癌一線免疫治療的大門
研究共納入307例MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，ECOG PS 0~1分。一線治療隨機(jī)接受帕博利珠單抗（200 mg Q3w，最多2年）或研究者選擇的化療（mFOLFOX6或FOLFIRI Q2w±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）。療效結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組中位PFS為16.5個(gè)月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組的8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002）。帕博利珠單抗組12個(gè)月和24個(gè)月PFS率為55.3％和48.3％，而化療組為37.3％和18.6％。確認(rèn)的ORR兩組分別為43.8％和33.1％；帕博利珠單抗組未達(dá)到中位（范圍）緩解持續(xù)時(shí)間（2.3+至41.4+），而化療組為10.6 個(gè)月（2.8至37.5+）。
CHECKMATE-142研究：雙免疫治療使腸癌再獲突破
CheckMate 142研究是一項(xiàng)多中心、開放、非隨機(jī)、多個(gè)隊(duì)列的Ⅱ期研究，旨在評估納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab治療MSI-H和非MSI-H型mCRC的療效和安全性。
2018年的ESMO大會，研究者首次公布了CheckMate 142研究雙免疫聯(lián)合方案的一線治療數(shù)據(jù)，中位隨訪13.8個(gè)月時(shí)（截止至2018年7月），納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab一線治療的ORR為60%，完全緩解（CR）率為7%，DCR 84%。
2020年ASCO大會上，研究者更新了CheckMate 142研究中雙免疫聯(lián)合方案一線治療MSI-H/dMMR型患者的療效和安全性結(jié)果，數(shù)據(jù)截止至2019年10月，中位隨訪時(shí)間為29.0個(gè)月。
主要研究終點(diǎn)分析顯示，2020 ASCO大會報(bào)道的數(shù)據(jù)較2018 ESMO大會更好，其中研究者評估的ORR從60%提高到69%，CR率從7%提高到13%?；颊叩闹形痪徑獬掷m(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。84%患者的腫瘤負(fù)荷較基線時(shí)降低，表明隨著時(shí)間的推移，有更多患者從雙免疫治療中獲益，且大多數(shù)患者顯示深度緩解。
至2019年10月數(shù)據(jù)截止時(shí)，74%治療有響應(yīng)的患者仍在持續(xù)獲益，其中71%的患者療效持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月，再次驗(yàn)證了免疫治療一旦有效則獲益持久的特點(diǎn)。
目前，總體人群的中位PFS和OS均尚未達(dá)到。24個(gè)月的PFS和OS率分別為74%和79%。
REGONIVO研究：瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，ORR達(dá)33%
該研究為I期隊(duì)列遞增和隊(duì)列擴(kuò)展研究，結(jié)直腸癌組患者使用瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療，客觀緩解率高達(dá)36%（除1例外，均為MSS型），即針對MSS型腸癌患者，ORR為33%，mPFS為7.9個(gè)月，mOS未達(dá)到，PFS達(dá)1年以上的比例41.8%，OS達(dá)1年以上的比例為68.0%。受試患者多數(shù)（80%）接受過3線以上治療，三線標(biāo)準(zhǔn)治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，而納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼能出現(xiàn)如此好的治療效果令人欣喜。
REGOTORI研究：瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗值得推薦
REGOTORI研究是一項(xiàng)Ib/II期臨床研究，目的是在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療失敗或無法耐受的pMMR/MSS/ MSS-L轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，評估瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療的安全性、耐受性和初步療效。
REGOTORI研究包括兩個(gè)階段，第一階段是劑量爬坡，第二階段是劑量擴(kuò)展。在劑量爬坡期間，確定最大耐受劑量（MTD）為主要目標(biāo)，瑞戈非尼給藥為80 mg、120 mg或160 mg[po, qd (d1 - d21)，q4w]，分別聯(lián)合特瑞普利單抗(3 mg/kg, iv, d1和d15, q4w)治療。研究采用mTPI設(shè)計(jì)，靶**概率為30%。在劑量擴(kuò)展階段，主要終點(diǎn)是推薦劑量（RP2D）的ORR，次要終點(diǎn)則包括安全性、PFS、OS、DOR和DCR。
截至2020年7月12日，可評估患者的結(jié)果顯示，ORR為15.2% (5/33)，DCR為36.4%(13/33)。其中不伴肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者較伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者具有更高的ORR（30% vs 8.7%）。在39例患者中，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月，中位DOR達(dá)9.6個(gè)月。
REGOTORI研究結(jié)果證實(shí)，80 mg的瑞戈非尼聯(lián)合3 mg/kg的特瑞普利單抗，在未選擇的難治性pMMR/MSS結(jié)直腸癌患者中具有可控的安全性和初步療效，且療效結(jié)果充滿期待：39例患者的OS達(dá)15.5月，充分顯示瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗的生存獲益遠(yuǎn)高于既往腸癌的標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案；患者中位DOR達(dá)9.6個(gè)月，提示該方案抗腫瘤療效持久；在無肝轉(zhuǎn)移的后線MSS型結(jié)直腸癌患者ORR達(dá)30%，更是說明該方案對這類患者值得推薦的治療新選擇。
縱觀腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程，多年來，多個(gè)瘤種都如火如荼、進(jìn)展顯著，然而在結(jié)直腸癌，一直困頓徘徊，直至微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）型結(jié)直腸癌被發(fā)現(xiàn)能夠從免疫治療中獲益，才算有所破冰。星星之火，可以燎原。我們相信未來腸癌免疫的困境會被打破，會有更多的研究去解決很多我們未知的東西，去打開免疫治療的大門。
參考來源：
1. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, abs LBA4.
2. Lenz HJ, van Cutsem E, Limon ML et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2018 ESMO, abs LBA18_PR.
3. Fukuoka et al. Journal of Clinical Oncology 2020 Jun 20;38(18):2053-2061
4. Le D T, Jennifer N U, Wang H, et al. Programmed death-1 blockade in mismatch repair deficient colorectal cancer[R]. ASCO 2016, abstract 103.
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