作為一條經(jīng)典的腫瘤信號傳導(dǎo)通路：RAS-RAF-MEK-ERK通路與多個癌種的發(fā)生密切相關(guān)，是人類惡性腫瘤中最常見的致癌途徑，與大約三分之一的實體瘤和一半多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。VS-6766（CH5126766）是一種RAF/MEK抑制劑，可通過形成穩(wěn)定的RAF-MEK復(fù)合物來防止其被RAF磷酸化。《柳葉刀-腫瘤學(xué)》最近發(fā)表了VS-6766不限癌種治療的I期試驗結(jié)果，在攜帶RAS-RAF-MEK-ERK通路突變的腫瘤患者中，初步驗證了其間歇給藥方案的安全性和抗腫瘤活性。
這是一項單中心、開放標(biāo)簽、I期劑量遞增研究，在2013年6月5日-2019年1月10日期間，試驗共納入了58例對目前常規(guī)治療耐藥或所患癌種尚無常規(guī)治療的18歲以上腫瘤患者，至數(shù)據(jù)截止時的中位隨訪時間為2.3個月。
納入的患者年齡超過18歲、患有難治性腫瘤且WHO體力狀況評分為0或1。劑量遞增隊列納入RAF-RAS-MEK突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，評估三種間隔口服VS-6766方式的療效：（1）4.0mg或3.2mg，每周三次；（2）4.0mg，每周兩次；（3）**指導(dǎo)的中斷給藥方案，即如果患者出現(xiàn)**反應(yīng)（2級或更嚴(yán)重的腹瀉、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），則將II期試驗的推薦劑量（4.0mg、每周兩次）降至給藥3周后暫停給藥1周。
而劑量擴增隊列納入RAF-RAS-MEK突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者，評估4.0mg、每周兩次VS-6766的抗腫瘤活性。
劑量限制**為：1例接受4.0mg、每周3次的患者出現(xiàn)3級雙側(cè)視網(wǎng)膜色素上皮脫離；接受3.2mg、每周3次的患者中有2例出現(xiàn)3級皮疹，1例出現(xiàn)3級肌酐磷酸激酶升高。II期試驗的推薦劑量確定為4.0mg、每周兩次。
最常見的3-4級治療相關(guān)不良事件為皮疹(11例，19%)、肌酸酐磷酸激酶升高(6例，11%)、低蛋白血癥(6例，11%)和疲勞(4例，7%)。5例(9%)患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。沒有與治療相關(guān)的死亡。在57例患者中，有8人(14%)由于疾病進展死亡。劑量擴增隊列中27%患者出現(xiàn)客觀緩解。
基于這些數(shù)據(jù)，研究人員認為，在攜帶RAS-RAF-MEK-ERK通路突變的多種癌癥中，RAF/MEK抑制劑VS-6766的高度間歇性方案具有抗腫瘤活性，并且可耐受。VS-6766作為單藥治療和聯(lián)合治療方案值得進一步評估。
總之，這是首個顯示出RAF-MEK雙抑制劑對RAS-RAF-MEK-ERK途徑突變的實體瘤或多發(fā)性骨髓瘤具有抗腫瘤活性的臨床試驗。
VS-6766在不同類型的癌癥中具有的客觀反應(yīng)率令人鼓舞，特別是在NSCLC，低度漿液性卵巢癌，子宮內(nèi)膜腺癌，和多發(fā)性骨髓瘤的患者中。這些腫瘤RAS和RAF突變類型多樣，包括KRAS GLy12Asp，KRAS Gly12Val，KRAS Gly12Arg，BRAFV600E和HRAS Gly12Arg。幾十年來，人們一直認為KRAS在治療上很難靶向，并且仍然沒有針對大多數(shù)RAS突變癌癥的有效靶向治療。在KRAS突變的情況下，已經(jīng)進行了多種研究將MEK抑制劑與其他致癌途徑（例如PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）的抑制劑組合使用，但高**和低抗腫瘤活性并沒有大范圍在臨床應(yīng)用，本研究中一例具有KRAS Gly12Val突變，一例KRAS Gly12Arg突變的患者均顯示出很好的臨床療效，表明VS-6766在治療KRAS方面具有很好的潛力。我們期待VS-6766在后面的臨床試驗中繼續(xù)帶來驚喜結(jié)果。
參考來源：
1.Christina Guo, et al., (2020). Intermittent schedules of the oral RAF-MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30464-2；
2.VS-6766. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/vs-6766/；
3.RAF/MEK Inhibitor. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/.
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