中國(guó)癌中國(guó)治 肝癌國(guó)內(nèi)進(jìn)展大盤點(diǎn)

         肝癌一直是中國(guó)人心中永遠(yuǎn)的痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病和死亡例數(shù)占比分別占全球的54.6%和53.9%，也就是說(shuō)我們以全球20%的人口認(rèn)領(lǐng)了超50%的肝癌患者。更嚴(yán)重的是，多數(shù)國(guó)內(nèi)肝癌患者確診的時(shí)候就是中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，結(jié)果導(dǎo)致我國(guó)肝癌患者5年生存率僅為12.1%。

       近兩年來(lái)，隨著多個(gè)新型靶向藥和免疫治療藥物的出現(xiàn)，肝癌患者有了更多新的選擇。然而，與歐美國(guó)家不同的是，中國(guó)約77%的肝癌源于乙肝病毒（HBV）感染。因此，我們亟需更多專門針對(duì)"中國(guó)肝癌患者"的臨床研究，以徹底解決"中國(guó)化肝癌"問(wèn)題。隨著ESMO，CSCO會(huì)議的落幕，眾多治療方案和新藥登上舞臺(tái)，我們一起來(lái)看下。

       國(guó)產(chǎn)新藥

       多納非尼--兼具療效和安全性，給肝癌患者帶來(lái)更多治療希望

       多納非尼是本土公司澤璟制藥創(chuàng)新研發(fā)的氘代藥物。ZGDH3研究是一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的多納非尼與索拉非尼一線頭對(duì)頭治療晚期肝癌的III期臨床研究，更符合我國(guó)國(guó)情。該研究共納入668例受試者，是迄今為止一線治療晚期肝癌入組中國(guó)患者數(shù)目最多的大型多中心的III期臨床研究。研究釆用非劣效轉(zhuǎn)優(yōu)效設(shè)計(jì)，主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等。

       多納非尼組的中位OS達(dá)到了12.1個(gè)月，而索拉非尼組是10.3個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義；在PFS、ORR和DCR方面，多納非尼組也較索拉非尼組有偏優(yōu)的趨勢(shì)，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有達(dá)到顯著差異；同時(shí)，多納非尼相較索拉非尼也具有更好的安全性和耐受性。該研究結(jié)果不但達(dá)到了非劣效，更達(dá)到了優(yōu)效，達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)，成為自2007年以來(lái)，在單藥與索拉非尼頭對(duì)頭、一線治療晚期肝癌獲得OS優(yōu)效的臨床研究，是重要的突破，這是ZGDH3研究體現(xiàn)的重要價(jià)值之一；同時(shí)，ZGDH3研究顯示多納非尼具有更好的安全性，這也非常有價(jià)值，因?yàn)橹袊?guó)的肝癌患者一般伴有肝炎和肝硬化，肝功能和體質(zhì)狀態(tài)通常較差，安全性更好就會(huì)有更多的患者適合使用，可耐受更久的治療，也可能有更多的機(jī)會(huì)接受后線治療，最終會(huì)影響患者的總體生存。

       2007年，索拉非尼成為第一個(gè)獲批用于肝細(xì)胞癌一線治療的靶向藥物，但索拉非尼的生存獲益及安全性仍不令人滿意。多納非尼利用氘-碳鍵比氫-碳鍵更穩(wěn)定、不易被肝藥酶等代謝的特點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)創(chuàng)新優(yōu)化，獲得更高的血漿暴露量，同時(shí)減少**代謝產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)了較少的用藥劑量帶來(lái)療效及安全性提升的目的。多納非尼有望成為中國(guó)晚期肝癌患者一線優(yōu)選的治療藥物。

       卡瑞利珠單抗再續(xù)肝癌單藥輝煌，為進(jìn)展后患者帶來(lái)治療長(zhǎng)獲益

       卡瑞利珠單抗作為我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，在多個(gè)癌種均獲得了良好的臨床療效，并于2020年3月18日獲批晚期肝癌適應(yīng)證，成為唯一獲批肝癌適應(yīng)證的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。此適應(yīng)證的獲批是基于一項(xiàng)由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授與任教授共同牽頭開展的臨床研究，結(jié)果表明，在既往經(jīng)過(guò)治療的肝癌患者中，卡瑞利珠單抗治療ORR達(dá)14.7%，患者中位OS為13.8個(gè)月，研究還發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用卡瑞利珠單抗的患者仍可獲益。

       在為研究結(jié)果欣喜的同時(shí)，任教授也受到啟發(fā)，繼續(xù)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上深入探索，旨在評(píng)估肝癌患者在疾病進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療的有效性及安全性。

       該研究在2016年11月至2017年11月期間共納入217例經(jīng)治晚期HCC患者。結(jié)果表明，患者經(jīng)卡瑞利珠單抗治療后，中位OS長(zhǎng)達(dá)14.2個(gè)月，18和24個(gè)月的OS率分別為41.3%和33.7%。在217例患者中，有172例患者經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為腫瘤進(jìn)展，其中102例進(jìn)展后繼續(xù)治療（TBP），70例進(jìn)展后無(wú)繼續(xù)治療（NTBP）。結(jié)果顯示，TBP組的中位OS為16.9個(gè)月，18和24個(gè)月的OS率分別為47.5%和38.8%。

       此次數(shù)據(jù)分析結(jié)果證明，肝癌進(jìn)展后繼續(xù)予卡瑞利珠單抗治療，患者獲益顯著（中位生存期為16.9個(gè)月對(duì)比9.4個(gè)月）。

       TKI聯(lián)合PD-1成為大勢(shì)所趨

       CS1003聯(lián)合侖伐替尼一線治療中國(guó)肝癌患者，ORR達(dá)40%

       一項(xiàng)Ib期研究評(píng)估了國(guó)產(chǎn)PD-1單抗CS1003聯(lián)合侖伐替尼一線治療中國(guó)晚期肝癌患者的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，在20例可評(píng)估療效的患者中，6例達(dá)到確認(rèn)的部分緩解（PR），2例為未確認(rèn)PR，ORR為40%。值得關(guān)注的是，6個(gè)月的OS率達(dá)到100%，中位DoR未達(dá)到。

       CS1003是基石藥業(yè)通過(guò)雜交瘤技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一種針對(duì)PD-1的全長(zhǎng)、人源化免疫球蛋白G4 (IgG4) 單克隆抗體，該藥在臨床前體內(nèi)試驗(yàn)中已表現(xiàn)出了良好的耐受性和有效性。不同于其它PD-1抗體，基石藥業(yè)開發(fā)的CS1003抗體可以同時(shí)識(shí)別人源和鼠源的PD-1，在多種同源小鼠腫瘤模型的有效性測(cè)試以及聯(lián)合用藥的開發(fā)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

       中國(guó)肝癌患者占全球總肝癌人群的一半，其中大部分為中晚期肝癌，亟需有效的新藥研發(fā)來(lái)改善診療現(xiàn)狀，提高肝癌患者的總體生存預(yù)后。許多來(lái)自中國(guó)學(xué)者的肝癌領(lǐng)域研究進(jìn)行了結(jié)果公布，各家藥企齊力研發(fā)肝癌新方案。相信未來(lái)以卡瑞利珠單抗、多納非尼為代表的國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑聯(lián)合靶向或化療模式，有望帶來(lái)更多的一線治療選擇。

       參考來(lái)源：

       1. Shuikui Qin, et al.Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma: amulticenter , randomized ,open-label, parallel-group, phase 2 trial. LancetOncology, 2020.

       2.Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020.

       3. Bray F .Ferlay J .Soerjomataram I .Siegel RL .Torre LA .Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2018; 68: 394-424.