臨床試驗(yàn)繼續(xù)還是終止？DMC專(zhuān)家的意見(jiàn)很重要

         2020年9月23日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)原則（試行）》，自發(fā)布之日2020年9月23日起實(shí)施，此指南為配合2020年7月1日新《藥品注冊(cè)管理辦法》以及相關(guān)規(guī)范的出臺(tái)，被業(yè)界人士稱(chēng)為國(guó)內(nèi)首部藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（英文簡(jiǎn)稱(chēng)DMC）實(shí)施指南，本文為大家梳理了藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)，可供申辦方提供藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)建立思路和基本評(píng)估原則。

       一、DMC是什么？

       臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Data Monitoring Committee, DMC），又稱(chēng)數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)（Data and Safety Monitoring Board, DSMB）或獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），是一個(gè)獨(dú)立的具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家成員組成的委員會(huì)，是由申辦者指定并依具體臨床研究項(xiàng)目成立的臨時(shí)組織，獨(dú)立于該項(xiàng)目臨床研究團(tuán)隊(duì)，定期評(píng)估從一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)得到的累積數(shù)據(jù)。DMC會(huì)向申辦者提出建議以確保已參加的受試者或?qū)⒁徽心歼M(jìn)試驗(yàn)的受試者的安全性以及保證試驗(yàn)的可靠性、試驗(yàn)結(jié)果的有效性。

       二、DMC的政策要求是什么？

       國(guó)內(nèi)在2020年7月1日最新版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施之前并無(wú)明確要求，關(guān)于GCP機(jī)構(gòu)或申辦者就是否組建臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)存在不同意見(jiàn)，存在兩種截然不同的觀點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，新注冊(cè)管理辦法實(shí)施前，不足1/4的GCP機(jī)構(gòu)設(shè)有類(lèi)似DMC的辦公室，而另一部分GCP機(jī)構(gòu)則認(rèn)為是否成立DMC，取決于申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的需要。為指導(dǎo)申辦者建立藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)，規(guī)范數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的監(jiān)查活動(dòng)，促進(jìn)受試者權(quán)益保護(hù)和臨床試驗(yàn)可靠性，2019年3月CDE正式啟動(dòng)中國(guó)版DMC指導(dǎo)原則的起草，起草過(guò)程中參考了國(guó)際上其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)如歐美等制定的相關(guān)指南，并體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)當(dāng)前適應(yīng)性臨床試驗(yàn)的發(fā)展對(duì)DMC帶來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)等考量。

       2020年7月1日最新版的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，增加了落實(shí)申辦者主體責(zé)任，建立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的條文。第三十六條「申辦者在試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存中應(yīng)當(dāng)符合以下要求」的第二點(diǎn)「申辦者可以建立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)，以定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)可以建議申辦者是否可以繼續(xù)實(shí)施、修改或停止正在實(shí)施的臨床試驗(yàn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的工作流程，應(yīng)當(dāng)保存所有相關(guān)會(huì)議記錄，建立獨(dú)立的DMC機(jī)構(gòu)正式寫(xiě)進(jìn)注冊(cè)管理辦法，落實(shí)申辦者主體責(zé)任，2020年9月23日發(fā)布實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)原則（試行）》，代表國(guó)內(nèi)DMC政策正式落地實(shí)施。

       三、什么樣的臨床試驗(yàn)需要設(shè)立DMC？

       設(shè)立DMC，并由其在試驗(yàn)期間獨(dú)立審閱期中數(shù)據(jù)，常常成為一些新藥確證性臨床試驗(yàn)的額外要求，所以申辦方很關(guān)心到底什么樣的臨床試驗(yàn)需要設(shè)立DMC？是否所有臨床試驗(yàn)需要設(shè)立DMC？2020年9月23日發(fā)布實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)原則（試行）》明確了并非所有的臨床試驗(yàn)都需要設(shè)立DMC，可視研究項(xiàng)目的具體需求而定，大多數(shù)早期探索性試驗(yàn)、沒(méi)有重大安全性問(wèn)題的短期研究，可能不需要設(shè)立專(zhuān)門(mén)的DMC，但以下情況必須設(shè)立DMC的臨床試驗(yàn)：

       (1) 確證性臨床試驗(yàn)，特別是大樣本、安全性風(fēng)險(xiǎn)高、包含適應(yīng)性特征的復(fù)雜設(shè)計(jì)，或者觀察周期較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，設(shè)立DMC就顯得非常必要。

       (2) 即使是開(kāi)放性試驗(yàn)，包括單臂試驗(yàn)，若有必要在試驗(yàn)過(guò)程中評(píng)估匯總數(shù)據(jù)，申辦者也應(yīng)考。

       筆者也整理了北京大學(xué)臨床研究所副所長(zhǎng)、北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室姚晨主任建議必須設(shè)立DMC的臨床試驗(yàn)六類(lèi)情況供大家參考，建議申辦方可視研究項(xiàng)目的具體需求而定是否設(shè)立DMC。

       (1) 一是大型的、長(zhǎng)期隨訪的、可能充滿變數(shù)的臨床試驗(yàn)；

       (2) 二是首次在國(guó)內(nèi)試驗(yàn)，可能存在潛在的種族差異；

       (3) 三是同類(lèi)藥物，或者合并用藥，存在安全性風(fēng)險(xiǎn)；

       (4) 四是創(chuàng)新藥物首次上臨床，且動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，可能存在潛在的不可接受的**或不良反應(yīng)；

       (5) 五是創(chuàng)新藥物，之前的數(shù)據(jù)顯示了革命性的療效，期待可以因有效而提前終止；

       (6) 六是無(wú)縫設(shè)計(jì)試驗(yàn)，需要淘汰劣效、不安全的試驗(yàn)組。

       四、DMC成員都有哪些領(lǐng)域的專(zhuān)家？

       DMC通常由臨床專(zhuān)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家、倫理學(xué)專(zhuān)家等組成，成員數(shù)量需保持單數(shù)，便于最終決策時(shí)進(jìn)行判定，DMC由主席和一般成員組成。DMC主席通常由申辦者推薦，全權(quán)負(fù)責(zé)DMC的運(yùn)行。DMC成員規(guī)模主要取決于工作范圍和臨床試驗(yàn)的復(fù)雜程度，應(yīng)至少包含3名成員（含主席）。對(duì)于較為復(fù)雜的試驗(yàn)（如大型MRCT等），DMC的規(guī)?？梢愿笠恍?。

       五、DMC是干什么的？

       通常，DMC的職責(zé)可以包括以下幾個(gè)方面：安全性監(jiān)查、有效性監(jiān)查、試驗(yàn)操作質(zhì)量監(jiān)查、試驗(yàn)設(shè)計(jì)調(diào)整建議等。DMC的主要作用概況起來(lái)就是在臨床試驗(yàn)中期從臨床藥物的有效性、安全性角度綜合權(quán)衡試驗(yàn)藥物的效益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，并做出"繼續(xù)試驗(yàn)"、"調(diào)整方案后繼續(xù)試驗(yàn)"、"試驗(yàn)終止"的重大決策，而其建議是否被接受則由申辦者決定。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn

       [2] www.sohu.com

       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。