CDE新冠**研發(fā)新標(biāo)準(zhǔn)助力中國5條技術(shù)路線彎道超車

      在2020年8月14日，八月的第二個星期五，似乎還是這個傳統(tǒng)，國家藥監(jiān)局又連發(fā)了《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個指導(dǎo)原則的通告（2020年 第 21 號），這個周末制藥人不好過啊，自發(fā)布之日（2020年8月14日）起施行，本文對戰(zhàn)疫當(dāng)前新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)5個新的指導(dǎo)原則政策背景和主要內(nèi)容進(jìn)行了初步的解讀。

       一、五把加快中國新冠**研發(fā)"利劍"政策背景分析

       自2020年1月31日以來，新型冠狀病毒感染所致的疾病被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為"國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件"以來，國際社會和世界各國都在采取積極的政策和激勵措施，鼓勵新型冠狀病毒預(yù)防用**的研發(fā)，為加強(qiáng)對新冠**臨床評價的指導(dǎo)，規(guī)范統(tǒng)一**產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，推動新冠**盡快上市，由CDE參考世衛(wèi)組織發(fā)布的目標(biāo)產(chǎn)品特性，組織制定了《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA**藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點(diǎn)（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床評價指導(dǎo)原則（試行）》，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日（2020年8月14日）起施行。

       二、新冠**新標(biāo)準(zhǔn)助力中國5條技術(shù)路線彎道超車

       目前臨床應(yīng)用的**主要分為病毒滅活**、基因工程重組**、病毒載體類**、核酸類**（質(zhì)粒DNA、mRNA等）、減毒流感病毒載體**5大類，在中共中央應(yīng)對疫情工作領(lǐng)導(dǎo)小組的領(lǐng)導(dǎo)下，國務(wù)院應(yīng)對疫情聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制成立了由科技部、國家衛(wèi)健委等12個部門參與的科研攻關(guān)組，科研攻關(guān)組把**的研發(fā)作為重中之重，我國新冠**研發(fā)布局了5條技術(shù)路線來同步推進(jìn)，包括病毒滅活**、基因工程重組**、病毒載體類**、核酸類**（質(zhì)粒DNA、mRNA等）、減毒流感病毒載體**，每個技術(shù)路線都由多個單位形成合力，從企業(yè)到高校、科研院所再到高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、中國科學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國疾控中心、清華大學(xué)、四川大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等國家頂尖學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)以及生命科學(xué)領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)全面投入"戰(zhàn)斗"，開啟夜以繼日的研發(fā)工作，本次發(fā)布的《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個指導(dǎo)原則適用于目前我國新冠**研發(fā)涉及全部技術(shù)路線候選**的臨床研究。

       2.1 【病毒載體類**】

       2.1.1 原理：以活病毒（比如腺病毒）為載體，將目標(biāo)病原體（比如SARS-CoV-2）的保性抗原基因插入病毒的基因組中，并使之高效表達(dá)抗原蛋白，高純度的無害病毒被注射到體內(nèi)，會誘導(dǎo)體生成。該類**的研發(fā)技術(shù)路徑長、耗時較多，對載體的選擇、操作和生產(chǎn)的技術(shù)要求高，但成功研發(fā)證實(shí)了其**有可靠的安全性和有效性。

       2.1.2 中國新冠**新進(jìn)展：應(yīng)用重組技術(shù)開發(fā)的腺病毒載體（Ad5-nCoV）**由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所與康希諾生聯(lián)合開發(fā)，該**采用基因工程方法制備，以復(fù)制缺陷型5型腺病毒為載體，將SARS-CoV-2S抗原基因重組到已滅活的腺病毒基因組中，使用能表達(dá)保護(hù)性抗原基因的重組腺病毒制成，款**的II期臨床試驗(yàn)于4月12日啟動，是全球首款開始II期臨床試驗(yàn)的新冠**。

       2.2 【病毒滅活**】

       2.2.1 原理：滅活**是最傳統(tǒng)的經(jīng)典技術(shù)路線：即在體外培養(yǎng)新冠病毒，然后將其滅活，使之沒有**，但這些病毒的"尸體"仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細(xì)胞記住病毒的模樣。

       2.2.2 中國新冠**新進(jìn)展：

       (1) 4月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了由中國醫(yī)藥集團(tuán)中國生物技術(shù)股份有限公司武漢生物制品研究所和中國科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合申請的SARS-CoV-2滅活**的臨床試驗(yàn)；6月28日，國藥集團(tuán)中國生物北京生物制品研究所與中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所共同研制的新冠病毒滅活**Ⅰ/Ⅱ期臨床揭盲結(jié)果顯示：**接種后安全性好，不同程序、不同劑量接種后**組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體。當(dāng)天，國藥集團(tuán)中國生物新冠滅活**國際臨床（Ⅲ期）啟動。

       (2) 4月批準(zhǔn)了由北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的滅活病毒**的臨床試驗(yàn)申請。5月6日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所秦川團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜聯(lián)合多個研究團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《科學(xué)》（Science）發(fā)布了全球首個新冠**動物試驗(yàn)結(jié)果，研究證實(shí)，北京科興中維生物研發(fā)的新冠滅活**在恒河猴模型中安全有效，這是首個公開報道的新冠**動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已于4月16日在江蘇省徐州市睢寧縣啟動。

       2.3 【基因工程重組**】

       2.3.1 原理：運(yùn)用基因工程重組技術(shù)，此類重組蛋白**是通過細(xì)菌或酵母表達(dá)病毒外殼中免疫原性較強(qiáng)的蛋白，通過誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，由于該技術(shù)也比較適合于規(guī)?；a(chǎn)，因此是目前相對活躍的研發(fā)領(lǐng)域。

       2.3.2 中國新冠**新進(jìn)展：6月19日中國科學(xué)院微生物研究所微生物所高福團(tuán)隊(duì)和嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)研發(fā)和安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研發(fā)的新冠重組蛋白**已獲批開展一期臨床試驗(yàn)。

       2.4 【核酸類**】

       2.4.1 原理：核酸**包括了mRNA**和DNA**，是將編碼S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人體，利用人體細(xì)胞在人體內(nèi)合成S蛋白，刺激人體產(chǎn)生抗體。通俗的說，相當(dāng)于把一份記錄詳細(xì)的病毒檔案交給人體的免疫系統(tǒng)。

       2.4.2 中國新冠**新進(jìn)展：6月26日沃森生物發(fā)布消息表示，我國首個新冠mRNA**進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，獲批臨床 3組研究，每組樣本量56人，獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新型冠狀病毒mRNA**的試驗(yàn)主辦單位為中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、蘇州艾博生物科技有限公司、云南沃森生物技術(shù)股份有限公司。

       2.5 【減毒流感病毒載體**】

       2.5.1 原理：減毒流感病毒載體**是用已批準(zhǔn)上市的減毒流感病毒**作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對兩種病毒的抗體。簡單地說，這種**就是低**流感病毒戴上新冠病毒S蛋白"帽子"后形成的融合病毒，可以一石二鳥，既能防流感又能防新冠。

       2.5.2 中國新冠**新進(jìn)展：目前還在研發(fā)階段早期，未檢索到相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)報道。

       三、覆蓋新冠**研發(fā)全過程科學(xué)監(jiān)管保證

       從新冠毒株的優(yōu)選一直到新冠**產(chǎn)品注冊，大約要經(jīng)歷十個流程，包括實(shí)驗(yàn)室動物安全性和有效性研究，到臨床上進(jìn)行人體的安全性、有效性研究，到規(guī)?；a(chǎn)的研究驗(yàn)證階段，所有研究過程都有非常嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。2020年8月14日發(fā)布實(shí)施的《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA**藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點(diǎn)（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床評價指導(dǎo)原則（試行）》，涵蓋了對新冠**的監(jiān)管貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、上市前和上市后等全過程，并建立了一整套完善的從新冠**研究、生產(chǎn)到使用的國家監(jiān)管體系，實(shí)現(xiàn)了從源頭到終端的質(zhì)量控制和監(jiān)管模式，為其它藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的建立提供了參考思路，5個指導(dǎo)原則亮點(diǎn)搶先看。

       (1) 《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指導(dǎo)原則共分五個部分，分別是前言、藥學(xué)研究（包括生產(chǎn)用菌（毒）種的研究、細(xì)胞基質(zhì)、主要原材料、生產(chǎn)工藝等共11項(xiàng)內(nèi)容）、非臨床研究、臨床研究和參考技術(shù)指導(dǎo)原則；非臨床研究要求臨床前研究用樣品應(yīng)能代表臨床試驗(yàn)用樣品；臨床研究可采用較為靈活的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以縮短臨床試驗(yàn)進(jìn)程、加快臨床研究的目的。

       (2) 《新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA**藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指導(dǎo)原則包括了模板設(shè)計(jì)、轉(zhuǎn)錄模板質(zhì)粒構(gòu)建和菌種庫研究資料，生產(chǎn)工藝，質(zhì)量特性研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性研究，直接接觸制品的包裝材料和容器的來源、選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究，明確了mRNA**藥學(xué)研究內(nèi)容，特別是申報臨床階段的考量。

       (3) 《新型冠狀病毒預(yù)防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點(diǎn)（試行）》適用于指導(dǎo)應(yīng)急狀態(tài)下新冠病毒**藥效學(xué)的評價。提出如非臨床研究樣品與臨床樣品存在差異，應(yīng)進(jìn)行必要的橋接研究，以評估藥學(xué)改變對受試物有效性和安全性的影響。

       (4) 《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》涵蓋了從首次試驗(yàn)、探索性試驗(yàn)到確證性試驗(yàn)的主要臨床研究過程，同時涉及了部分重要的臨床前研究以及必要的上市后研究全流程。

       (5) 《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床評價指導(dǎo)原則（試行）》提出了對**安全性和有效性評價的具體要求，要求候選新冠病毒**最好能適用于所有年齡段，包括孕婦及哺乳期女性；至少應(yīng)適用于成年人，包括老年人，最好能提供1年及以上的保護(hù)，至少提供6個月的保護(hù)；以安慰劑為對照的試驗(yàn)，目標(biāo)人群的保護(hù)效力最好能達(dá)到70%以上（點(diǎn)估計(jì)值），至少應(yīng)達(dá)到50%（點(diǎn)估計(jì)值），95%置信區(qū)間下限不低于30%。

       四、中國造新冠**展望

       全球新冠疫情蔓延下，包括中國在內(nèi)的多個國家都在"爭分奪秒"地研制新冠肺炎**。2020年5月18日，國家主席習(xí)近平在第73屆世界衛(wèi)生大會視頻會議開幕式致辭時宣布，中國新冠**研發(fā)完成并投入使用后，將作為全球公共產(chǎn)品，為實(shí)現(xiàn)**在發(fā)展中國家的可及性和可擔(dān)負(fù)性作出中國貢獻(xiàn)，由CDE組織制定的《新型冠狀病毒預(yù)防用**研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA**藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點(diǎn)（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床評價指導(dǎo)原則（試行）》五個指導(dǎo)原則的落地實(shí)施，推動新冠**盡快上市，中國造新冠**即將在人類的共同敵人新冠病毒面前"亮劍"。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=137cd502f7584a3a

       [2] www.tiprpress.com/ywpjyj/article/abstract/20200742

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。