繁忙獲批月：盤點5月份國內外批準的抗腫瘤藥物

         2020年不知不覺即將過半，雖然國外還籠罩在新冠肺炎疫情的陰霾下，但是我國通過萬眾一心共同抗疫，國內的情況逐漸穩(wěn)定并趨于好轉。值得欣慰的是，不管是國內還是國外，對于抗癌新藥的審批絲毫沒有懈怠，僅5月份一個月的時間，已經有很多新藥新療法獲批上市，筆者對腫瘤領域幾個具有代表性的重磅獲批進行了盤點，給大家以參考。

       ♦ 5月14日，NMPA批準維布妥昔單抗用于淋巴瘤治療

       2020年5月14日，中國上海-武田中國宣布旗下靶向創(chuàng)新藥物安適利（注射用維布妥昔單抗）經國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準進入中國，獲批適應證為成人CD30陽性的復發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）和復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治療。

       維布妥昔單抗由靶向CD30的單克隆抗體連接一種抑制微管的細胞毒 藥物（單甲基澳瑞他汀E，MMAE）組成，可在血液中穩(wěn)定存在，精準殺滅表達CD30的腫瘤細胞。該產品臨床使用經驗豐富，真實世界循證依據(jù)充分，療效久經驗證。此前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南已將維布妥昔單抗推薦為標準治療藥物，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南亦將其納入臨床選擇范圍。

       維布妥昔單抗在中國的獲批是基于三項臨床研究SG035-0004、SG035-0003、C25007的數(shù)據(jù)。其中，在SG-035-0004研究中，針對復發(fā)或難治性間變大細胞淋巴瘤，58例患者中97%的復發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤患者可實現(xiàn)腫瘤縮小，其5年生存率提高至60%；在SG035-0003研究中，94%的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的患者可實現(xiàn)腫瘤縮小，其中位總生存期（OS）從歷史27.6個月提升至40.5個月；在C25007研究中，在既往至少接受一次化療方案且開始維布妥昔單抗治療時不適合進行干細胞移植（SCT）或多藥化療的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者（n=60）中，客觀緩解率（ORR）為50%（95% CI，37: 63%）。

       數(shù)十年來，國內sALCL或cHL的治療方案選擇范圍較窄，作為靶向CD30的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物，維布妥昔單抗能夠填補中國CD30陽性淋巴瘤治療藥物領域的空白。

       ♦ 5月6日，F(xiàn)DA批準MET抑制劑卡馬替尼治療肺癌

       卡馬替尼作為一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，于2020年5月6日被美國FDA批準上市。最重要的是，卡馬替尼（Tabrecta、capmatinib、INC280）是FDA批準的針對局部晚期或轉移性MET 14跳躍突變的NSCLC患者的首款靶向藥。

       就在剛剛落幕的2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，卡馬替尼作為肺癌新一代MET靶向藥可謂風光無限，成績突出！

       結果顯示，在初治患者(28例，先前沒有接受過治療)中，獨立評審委員會（BIRC）評估的客觀緩解率(ORR)為67.9%，疾病控制率(DCR)為96.4%。研究者評估的ORR為60.7%，DCR為96.4%。

       在經治患者(69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療)中，BIRC評估的ORR為40.6%，DCR為78.3%。研究者評估的ORR為42.0%，DCR為76.8%。

       在初治患者中，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為11.14個月，中位無進展生存期（PFS）為9.69個月。在經治患者中，DOR為9.72個月，PFS為5.42個月。

       在13例出現(xiàn)腦轉移的MET 14突變患者中，約有一半的腦轉移患者對卡馬替尼應答，顱內ORR達到54%（7/13）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變(31%)，另外3例部分緩解（PR）,所有患者顱內DCR為92.3%(12/13)。

       ♦ 5月8日，F(xiàn)DA批準用于RET基因改變的肺癌和甲狀腺癌的首個療法--Selpercatinib

       2020年5月8日，F(xiàn)DA加速批準Retevmo（selpercatinib）用于治療三種類型的腫瘤（非小細胞肺癌，甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌），selpercatinib是FDA批準的首個高選擇性RET單激酶抑制劑。

       RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右。

       FDA此次加速批準selpercatinib主要基于一項涉及上述3種類型腫瘤的臨床研究1/2LIBRETTO-001期試驗的結果，LIBRETTO-001 I/II期試驗是使用RET抑制劑治療的RET驅動型癌癥患者的最大臨床試驗。該試驗包括劑量遞增階段(I期)和劑量擴增階段(II期)。試驗的II期部分的主要終點是客觀緩解率，次要終點是反應持續(xù)時間、無進展生存期和安全性。患者口服selpercatinib 160 mg每日2次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的**。

       對RET融合陽性NSCLC患者的療效評估結果顯示，在105例曾接受鉑類化療的患者中，Selpercatinib治療的ORR為64％，81％應答者的DOR≥6個月；在39例先前未接受過治療的患者中，ORR為84％，58％應答者的DOR≥6個月。

       對晚期或轉移性RET突變MTC成人和兒童（≥12歲）患者的療效評估結果顯示，在55例接受卡博替尼、凡德他尼或2種藥物兼用的患者中，ORR為69％，76％應答者的DOR≥6個月；在88例先前未接受卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，ORR為73％，61％應答者的DOR≥6個月。

       對RET融合陽性甲狀腺癌成人和兒童（≥12歲）患者的療效評估結果顯示，在19例RAI難治且先前接受另一種全身治療方案的患者中，ORR為79％，87％應答者的DOR≥6個月；在8例RAI難治且未接受任何其他治療方案的患者中，ORR為100％，75％應答者的DOR≥6個月。

       ♦ 5月14日，F(xiàn)DA批準泊馬度胺治療Kaposi肉瘤

       5月14日，F(xiàn)DA批準泊馬度胺（Pomalidomide）擴展適應證，用于高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）失敗的艾滋病相關Kaposi肉瘤患者，以及HIV陰性的Kaposi肉瘤成人患者。 本次獲批是基于開放標簽、單臂臨床試驗12-C-0047的結果。該研究納入28例患者（18例HIV陽性，10例HIV陰性），接受口服泊馬度胺（5 mg，qd，d1-21，每28天為一個治療周期）治療直至疾病進展或**不可耐受。主要療效終點為ORR。 結果顯示，HIV陽性患者的ORR為67％，中位DOR為12.5個月；HIV陰性患者的ORR為80％，中位DOR為10.5個月。

       ♦ 5月15日，F(xiàn)DA批準首個晚期胃腸道間質瘤（GIST）四線治療藥Ripretinib

       靶向治療是不可切除或復發(fā)轉移性GIST的主要治療手段。但三線治療進展后，四線治療藥物的研發(fā)大多折戟沉沙，令人鼓舞的是，5月15日，F(xiàn)DA批準了GIST的首款四線治療新藥--Ripretinib，三線治療后進展的GIST患者終于擺脫了后線無藥可醫(yī)的困境。

       此次Ripretinib獲批是基于Ⅲ期INVICTUS研究結果。INVICTUS Ⅲ期臨床研究是一項隨機（2:1）、雙盲、安慰劑對照的國際多中心研究，目的是評估Ripretinib與安慰劑相比的安全性、耐受性和有效性。該研究共入組129例晚期GIST患者，這些患者之前接受過至少包括伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在內的治療。

       2019年8月，INVICTUS Ⅲ期臨床試驗公布結果。數(shù)據(jù)顯示，研究達到了主要終點：與安慰劑組相比，Ripretinib治療組疾病進展或死亡風險顯著降低了85%（HR=0.15，P＜0.0001），無進展生存期顯著延長（中位PFS：6.3個月[27.6周] vs. 1.0個月[4.1周]）。次要終點總緩解率（ORR）方面，Ripretinib治療組與安慰劑組相比大幅提高（ORR：9.4% vs. 0%，P=0.0504）。在次要終點總生存期（OS）方面，Ripretinib治療組與安慰劑組相比顯著改善（中位OS：15.1個月 vs. 6.6個月，HR=0.36，P=0.0004）。安慰劑組的OS數(shù)據(jù)包括接受安慰劑治療病情進展后轉向Ripretinib治療的患者數(shù)據(jù)。

       GIST屬于少見的間葉組織腫瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的0.1%~3%，發(fā)病率為1~1.5/10萬。而在美國，每年約有4000~6000名成年人被診斷出患有此病。此次Ripretinib獲批為胃腸道間質瘤患者提供了一種新的治療選擇。

       ♦ 5月15日，F(xiàn)DA批準首個轉移性去勢抵抗性前列腺癌靶向BRCA突變藥物Rucaparib

       5月15日，F(xiàn)DA加速批準Rucaparib擴展適應證，用于接受過雄激素受體靶向療法和紫杉烷類化療、攜帶有害BRCA突變（種系和/或體細胞）的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治療。

       Rubraca是一種口服小分子PARP1、2、3抑制劑。本次獲批基于TRITON2研究數(shù)據(jù)。該研究在62例有可測量病灶患者中，評估了ORR和DOR。結果顯示， ORR為44％，中位DOR尚無法評估（not evaluable），DOR的范圍為1.7~24+個月。

       ♦ ?5月20日，F(xiàn)DA批準Lynparza（olaparib, 奧拉帕利）用于同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC

       此次獲批基于III期PROfound研究，該研究是一項前瞻性、多中心、隨機化、開放標簽的臨床III期試驗，旨在檢驗奧拉帕利已經確診的、經恩雜魯胺或阿比特龍等新型內分泌治療耐藥的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的療效和安全性，這些患者都是通過NGS檢測組織的基因突變情況，主要是DNA同源重組修復（HRR）缺陷相關的基因，如BRCA1/2、ATM、CDK12等。入組人群被分為隊列A（具有BRCA1/2、ATM突變患者）和隊列B（具有HHR通路上其他12個基因突變的患者）。

       結果顯示，主要研究終點--隊列A的影像學PFS顯示，相比恩雜魯胺或阿比特龍對照組，奧拉帕利可以明顯改善rPFS，分別為7.39：3.55個月（HR0.34,95%CI，0.25-0.47；P＜0.0001），降低了66%的疾病進展或死亡風險。OS為19.1 vs 14.7 月 (HR 0.69; 95% CI: 0.50, 0.97, p=0.0175) ，ORR 33% vs 2% (p<0.0001)。同時奧拉帕利在整個HRR基因突變試驗人群中也顯示出了rPFS獲益，5.8個月：3.5個月，將疾病進展或死亡的風險降低了51%（HR=0.49；p值<0.0001）。而在晚期前列腺癌中，大約20-30%的患者發(fā)生同源重組修復（HRR）基因突變。為近1/3晚期內分泌耐藥的難治前列腺癌患者提供出有效治療藥物！

       ♦ 5月26日，又一個國產PD1上市申請獲國家NMPA受理！

       5月26日，中國生物制藥宣布，公司與康方生物科技共同開發(fā)及商業(yè)化的抗PD-1單抗藥物安尼可（通用名：派安普利，研發(fā)代號：AK105）的新藥上市申請，已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者。截至目前，AK105將成為國內獲批九個PD1/PD-L1單抗后的第十個受理免疫藥物。

       ♦ 5月29日，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗獲FDA批準成為首個肝細胞癌一線免疫療法

       5月29日，F(xiàn)DA批準了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉移的肝細胞癌（HCC）患者，成為了首個也是目前唯一一個用于肝細胞癌一線治療的免疫療法。本次阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗獲批的主要依據(jù)是全球多中心III期臨床試驗IMbrave150的研究結果。

       研究招募了501例未接受過系統(tǒng)性治療的無法切除的局部晚期或轉移性肝細胞肝癌患者，按2:1隨機分配進入試驗組和對照組，試驗組接受阿替利珠單抗與貝伐珠單抗單抗聯(lián)合治療，對照組接受索拉非尼治療。

       結果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的患者中位OS尚未達到，索拉非尼治療組的患者中位OS為13.2個月，聯(lián)合治療組患者的死亡風險降低42%。聯(lián)合組的患者中位PFS為6.8個月，索拉非尼治療組的患者中位PFS為4.3個月，疾病進展風險降低41%。

       除了上述批準的抗癌藥物外，5月還有很多抗癌新療法的獲批，這里就不一一細述。隨著醫(yī)學研究的不斷深入，越來越多的新藥即將研發(fā)上市，更多癌種也正朝著慢性病的方向發(fā)展。

       參考文獻：

       1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hodgkin Lymphoma (Version 1.2020)；

       2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: T-Cell Lymphomas (Version 1.2020)；

       3.Pro, B., et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood vol. 130,25 (2017): 2709-2717；

       4.Younes, A., et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2012 30:18, 2183-2189；

       5.Chen R., et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128 (12): 1562-1566；

       6.Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Brentuximab (Adcetris) for Hodgkin Lymphoma - Resubmission. 2019；

       7. FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion. Published May 8, 2020. https://bit.ly/3beo62M. Accessed Published May 8, 2020；

       8. FDA approves ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor. http://www.fda.gov/.