同樣是EGFR突變，治療效果千差萬別，21L858R對TKI反應(yīng)不佳的分子機制被發(fā)現(xiàn)

熱門推薦： EGFR , NSCLC , EGFR TKI ,

作者：小餅來源：小餅

2020-06-19

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)19del和21L858R對TKI的反應(yīng)不同，現(xiàn)在被認(rèn)為是兩種獨立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI單藥治療反應(yīng)不佳的分子機制逐漸被發(fā)現(xiàn)，其應(yīng)對策略也逐漸明朗起來。

表皮生長因子受體（EGFR）是非小細胞肺癌（NSCLC）很常見的突變類型，而EGFR 19外顯子缺失（19del）和21外顯子L858R突變（21L858R）構(gòu)成了EGFR敏感突變中的約90%。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)19del和21L858R對TKI的反應(yīng)不同，現(xiàn)在被認(rèn)為是兩種獨立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI單藥治療反應(yīng)不佳的分子機制逐漸被發(fā)現(xiàn)，其應(yīng)對策略也逐漸明朗起來。

EGFR 19del和21L858R患者對一、二、三代TKI藥物一線單藥治療反應(yīng)不同

從目前已有的數(shù)據(jù)來看，EGFR TKI單藥對于EGFR 19del和21L858R突變陽性NSCLC的療效是不一樣的。第一次認(rèn)識到這種差異源于阿法替尼的研究。研究者曾對Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究這兩項研究做了匯總分析，除了觀察主要研究終點無進展生存（PFS）之外，還關(guān)注了總生存時間（OS）。在OS分析時，大家發(fā)現(xiàn)21L858R患者的OS并沒有如預(yù)期般延長，而在19del患者中不僅觀察到PFS的延長，還第一次觀察到OS的顯著延長，這個觀點令人耳目一新。但是這畢竟只是一項匯總分析，證據(jù)級別并不高。

此后，在第二代EGFR TKI達可替尼的ARCHER 1050研究中，根據(jù)突變類型進行分層，亞組分析發(fā)現(xiàn)，21L858R患者的PFS并沒有19del患者的長，21L858R 患者的OS優(yōu)勢也不一定來自于一線達可替尼，后線治療的貢獻可能更大?？傮w而言，19del患者接受EGFR-TKI單藥治療的獲益更多。因此，基于兩個藥物的兩項研究所得出的相同結(jié)果，研究者開始注意到19del和21L858R突變也許不同。

同樣的，第三代EGFR TKI奧希替尼的FLAURA研究，在入組的時候就根據(jù)敏感突變的類型進行分層。21L858R亞組的PFS只有14.4個月，而總?cè)巳旱腜FS是破記錄的18.9個月。顯然FLAURA研究數(shù)據(jù)又一次證明，21L858R患者接受EGFR TKI一線單藥治療的療效可能不好。因此，我們更需要關(guān)注21L858R突變患者，為他們探索更好的治療方案。

為什么19del和L858R存在療效差異？有哪些機制可能會影響到治療效果？

在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，EGFR激酶催化域的作用最大，催化域的構(gòu)型決定了激酶的活性。現(xiàn)有的研究表明，19del突變和21L858R突變均可使EGFR激酶處于活化狀態(tài)，但不同突變位點的激酶區(qū)域活化機制和活化狀態(tài)的高低其實不一樣。

我們可以把EGFR的TKI結(jié)合域看作是一個口袋，N端是袋子的頭，C-lobe是袋子的尾。當(dāng)發(fā)生19del和L858R突變后，這個口袋的空間構(gòu)象發(fā)生了變化，更有利于TKI的結(jié)合。

發(fā)生19del后，口袋變的比原來更大，與TKI的結(jié)合更緊密更牢固，而L858R突變與TKI結(jié)合的緊密程度略差于19del?；谶@個理論，可以解釋為什么EGFR-TKI對19del的治療效果優(yōu)于L858R。

另外一種理論發(fā)現(xiàn)，19del和21exonL858R位點并不是傳統(tǒng)觀點所認(rèn)為的單一突變，在兩個位點都同時存在了其他的突變位點，我們暫且稱之為"共存突變"或"伴隨突變"。隨著高靈敏度檢測平臺的廣泛應(yīng)用，越來越多的"共存突變"被發(fā)現(xiàn)，而"共存突變"恰恰影響了EGFR-TKI的治療效果。

2018年3月，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授及其團隊發(fā)表在JAMA的一項研究報道，L858R合并共存突變的比例顯著高于19del（69% 與41%，P=0.04）；合并共存突變的患者，其ORR（44% 與77%）、中位PFS（6.20 與18.77個月）和中位OS均顯著差于無共存突變的患者。

另外，體外研究發(fā)現(xiàn)，使用TKI藥物后，兩種不同的突變類型發(fā)生的細胞周期阻滯也不一樣。19del的細胞在經(jīng)過TKI處理之后，主要停留在G1期，而L858R細胞停留在G2期。

L858R突變還可以提高腫瘤的浸潤能力，研究發(fā)現(xiàn)， L858R突變細胞可以通過活化ERK通路，誘導(dǎo)CXCR4表達上調(diào)，使得腫瘤細胞表現(xiàn)為更強的侵襲性，并形成惡性胸腔積液，影響預(yù)后?？赡芘c腫瘤新生血管相關(guān)。

21 L858R預(yù)后不佳，治療策略如何升級？

A+T模式在包括中國的CTONG 1509研究和日本的NEJ026研究中，都顯示出了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可以使L858R患者獲益。日本的NEJ026研究顯示，A+T使L858R患者的受益更大，PFS達到17.4個月，明顯優(yōu)于厄洛替尼單藥(13.7個月)。

而中國的CTONG 1509研究也同樣顯示出L858R患者具有更好的結(jié)果，A+T模式下PFS可達到19.5個月，而厄洛替尼單藥只有9.7個月，提升幅度非常大，延長了近10個月，并且該提升幅度優(yōu)于19del患者(17.9個月 vs 12.5個月)。此外，A+T對于合并腦轉(zhuǎn)移的患者效果良好。

L858R的腫瘤侵襲性可能更強，A+T模式可能通過抗血管生成克服了這種惡性的生物學(xué)行為。

總體而言，A+T不僅是一種治療模式，還引起了我們很多的思考，未來需要重新審視EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的靶向治療，應(yīng)該如何更好的布局和優(yōu)化。

參考來源：

1. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

2. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

4. Hong S,et al.JAMA Oncol. 2018 Mar 29.

版權(quán)所有，未經(jīng)允許，不得轉(zhuǎn)載。