時(shí)隔14年新修訂的《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》有哪些新要求？

熱門推薦：預(yù)防用** , 不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) , 臨床試驗(yàn) ,

作者：滴水司南來源：滴水司南

2020-01-03

這是歷時(shí)14年之后的一次全面大修，本文對(duì)2019版《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》）相關(guān)法規(guī)進(jìn)行了分析。

**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2019年最后一天（12月31日），為推動(dòng)我國**臨床試驗(yàn)科學(xué)規(guī)范發(fā)展并與國際接軌，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則的通告》(2019年第102號(hào)) ，對(duì)預(yù)防用**臨床試驗(yàn)具有深遠(yuǎn)的意義，加速推動(dòng)我國**臨床試驗(yàn)與國際接軌，這是歷時(shí)14年之后的一次全面大修，本文對(duì)2019版《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》）相關(guān)法規(guī)進(jìn)行了分析。

一、《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》政策演變

預(yù)防用**為特殊藥品，常用于健康人群的疾病預(yù)防，大多數(shù)預(yù)防用**的各階段臨床試驗(yàn)均選擇健康的受試者，并且多數(shù)為健康兒童，因此安全性方面的考慮在**臨床試驗(yàn)過程中尤為重要，2005年首次制定發(fā)布的《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》，是專門針對(duì)**臨床研究相關(guān)的不良反應(yīng)制定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，旨在更科學(xué)的監(jiān)測和評(píng)估健康受試者接種候選**后的相關(guān)不良反應(yīng)，以及最大程度地降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，而時(shí)隔14年之后，我們將迎來《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》的重大變革（第二次修訂）。

里程碑事件

二、新舊版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》框架對(duì)照

對(duì)分級(jí)指標(biāo)（臨床觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)）和其他不良事件分級(jí)一般原則框架都有修訂，框架對(duì)照表如下：

框架對(duì)照表

三、新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》主要內(nèi)容搶先看

1、臨床觀察指標(biāo)-接種部位（局部）不良事件分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了接種部位不良事件分級(jí)表中硬結(jié)、腫脹、紅暈、皮疹、瘙癢分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加蜂窩組織炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容：

接種部位不良事件分級(jí)表

注：

*除直接測量直徑來分級(jí)評(píng)價(jià)外，還應(yīng)記錄測量結(jié)果的進(jìn)展變化。

**應(yīng)使用最大測量直徑或面積。

#硬結(jié)和腫脹、疹和紅的評(píng)價(jià)和分級(jí)應(yīng)根據(jù)功能等級(jí)和實(shí)際測量結(jié)果，選擇分級(jí)更高的指標(biāo)。

2、臨床觀察指標(biāo)-生命體征分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了生命體征分級(jí)表中發(fā)熱、高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加低血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

生命體征分級(jí)表

注：*國內(nèi)通常采用腋溫，必要時(shí)換算為口溫和肛溫。通常，口溫=腋溫+0.2℃；

肛溫=腋溫＋（0.3~0.5℃）。當(dāng)發(fā)生持續(xù)高熱時(shí)應(yīng)盡快明確高熱病因。

3、臨床觀察指標(biāo)-非接種部位（全身）不良事件分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了接種部位不良事件分級(jí)表中頭痛、呼吸困難、新發(fā)驚厥、厭食等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加失眠、**失常、非接種部位瘙癢、非接種部位疼痛等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

器官系統(tǒng)癥狀/體征	1級(jí)	2級(jí)	3級(jí)	4級(jí)
胃腸系統(tǒng)
腹瀉	輕微或一過性，3～4次/天，糞便性狀異常，或輕微腹瀉持續(xù)小于1周	中度或持續(xù)性，5～7次/天，糞便性狀異常，或腹瀉＞1周	＞7次/天，糞便性狀異常，或出血性腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞2L	低血壓休克，需住院治療
便秘*	需要糞便軟化劑以及飲食調(diào)整	需要通便藥物	頑固便秘需手工疏通或使用灌腸劑	中**巨結(jié)腸或腸梗阻
吞咽困難	吞咽時(shí)輕度不適	飲食受限制	飲食、談話非常受限；不能進(jìn)食固體食物	不能進(jìn)食液體食物；需要靜脈營養(yǎng)
厭食	食欲下降，但不減少食物攝入	食欲下降，食物攝入減少，但體重未明顯降低	食欲下降，且體重明顯降低	需要措施干預(yù) （如胃管喂食、腸外營養(yǎng)）
嘔吐	1~2次/24小時(shí)且不影響活動(dòng)	3～5次/24小時(shí)或活動(dòng)受限	24小時(shí)內(nèi)＞6次或需要靜脈補(bǔ)液	由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng)
惡心	一過性（＜24小時(shí)）或間歇性且攝入食物基本正常	持續(xù)的惡心導(dǎo)致食物攝入減少（24～48小時(shí)）	持續(xù)的惡心導(dǎo)致幾乎無食物攝入（＞48小時(shí)）或需要靜脈補(bǔ)液	威脅生命（如低血壓休克）
器官系統(tǒng)癥狀/體征	1級(jí)	2級(jí)	3級(jí)	4級(jí)
肌肉骨骼與結(jié)締組織
肌肉痛（非接種部位）	不影響日常活動(dòng)	稍影響日?；顒?dòng)	重度肌肉疼痛，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)	急診或住院
關(guān)節(jié)炎	輕度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；但不妨礙功能	中度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；妨礙功能，但不影響日?；顒?dòng)	重度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；影響日常活動(dòng)	永久性和/或失能性關(guān)節(jié)損傷
關(guān)節(jié)痛	輕度疼痛，不妨礙功能	中度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛妨礙功能，但不影響日?；顒?dòng)	重度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛影響日?；顒?dòng)	失能性疼痛
神經(jīng)系統(tǒng)
頭痛	不影響日?；顒?dòng)，無需治療	一過性，輕微影響日?；顒?dòng)，可能需治療或干預(yù)	嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，需要治療或干預(yù)	頑固性，需急診或住院
暈厥	接近暈厥，不喪失意識(shí)（如：先兆暈厥）	喪失意識(shí)，但不需進(jìn)行治療	喪失意識(shí)，需進(jìn)行治療或住院	NA
新發(fā)驚厥
≥18歲	NA	NA	1～3次驚厥	長時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續(xù)狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇）
＜18歲	驚厥持續(xù)時(shí)間＜5分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí)	驚厥持續(xù)時(shí)間≥5～＜20分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí)	驚厥持續(xù)時(shí)間≥20分鐘或驚厥發(fā)作后狀態(tài)＞24小時(shí)	長時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續(xù)狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇）
呼吸系統(tǒng)
咳嗽	一過性，無需治療	持續(xù)咳嗽，治療有效	陣發(fā)咳嗽，治療無法控制	急診或住院
急性支氣管痙攣	一過性；無需治療；FEV₁%為70%～80%	需要治療；支氣管擴(kuò)張劑治療恢復(fù)正常；FEV₁%為50%～70%	支氣管擴(kuò)張劑治療不能恢復(fù)正常；FEV₁%為25%～50%或肋間持續(xù)凹陷	發(fā)紺；FEV₁%＜25%；或需要插管
呼吸困難	運(yùn)動(dòng)中呼吸困難	正?；顒?dòng)呼吸困難	休息時(shí)呼吸困難	呼吸困難，需吸氧治療，住院或輔助呼吸
器官系統(tǒng)癥狀/體征	1級(jí)	2級(jí)	3級(jí)	4級(jí)
皮膚及皮下組織
非接種部位瘙癢（無皮膚損傷）	輕微癢，不影響或輕微影響日常生活	瘙癢影響日常生活	瘙癢致無法進(jìn)行日常生活	NA
皮膚粘膜異常	紅斑/瘙癢/顏色改變	彌漫性皮疹/斑丘疹/干燥/脫屑	皰狀/滲出/脫屑/潰瘍	剝脫性皮炎累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似Stevens-Johnsons綜合癥
**系統(tǒng)
失眠*	輕度入睡困難，不影響或輕微影響日常生活	中度入睡困難，影響日常生活	嚴(yán)重入睡困難，嚴(yán)重影響日常生活，需進(jìn)行治療或住院	NA
激惹或抑制	輕度激惹或輕度抑制	易激惹或嗜睡	無法撫慰或反應(yīng)低下	NA
障礙（包括焦慮、抑郁、狂躁以及錯(cuò)亂）應(yīng)報(bào)告詳細(xì)癥狀	輕微癥狀，無需就診或行為不影響或輕微影響日常生活	有臨床癥狀，需要就診或行為影響日常生活	需要住院或行為能力無法支持日常生活	有傷害自己或他人傾向或急性**錯(cuò)亂或喪失基本自理能力
免疫系統(tǒng)
急性過敏反應(yīng)**	局部蕁麻疹（水皰），無需治療	局部蕁麻疹，需治療或輕度血管性水腫，無需治療	廣泛蕁麻疹或血管性水腫需治療或輕度支氣管痙攣	過敏性休克或威脅生命的支氣管痙攣或喉頭水腫
其他
疲勞、乏力	不影響日?；顒?dòng)	影響正常日常活動(dòng)	嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，不能工作	急診或住院
非接種部位疼痛# （報(bào)告時(shí)明確部位）	輕微疼痛，不影響或輕微影響日常生活	疼痛影響日常生活	疼痛無法進(jìn)行日常生活	傷殘性疼痛，喪失基本自理能力

注：FEV₁%指用力一秒呼氣容積（FEV₁）/用力肺活量（FVC）

*對(duì)于便秘與失眠應(yīng)關(guān)注接種前后出現(xiàn)的變化。

**指I型超敏反應(yīng)。

#指除肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛外的其他非接種部位疼痛。

4、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)-血液生化指標(biāo)分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了血液生化指標(biāo)分級(jí)表中肌酐升高、膽紅素升高、高血鈉、低血鈉、高血鉀、低血鉀、高血鈣、低血鈣、胰酶、肌酸磷酸激酶等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加高血糖（空腹）、低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

血液生化指標(biāo)分級(jí)表

注：ULN指正常值范圍之上限。

5、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)-血液常規(guī)檢查分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了血液常規(guī)檢查分級(jí)表中低血紅蛋白、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血小板減少分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

血液常規(guī)檢查分級(jí)表

6、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)-尿液常規(guī)檢查分級(jí)表

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了尿液常規(guī)檢查分級(jí)表中尿蛋白、尿糖、尿紅細(xì)胞分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

尿液常規(guī)檢查分級(jí)表

四、新舊版其他不良事件分級(jí)一般原則對(duì)照

新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了其他不良事件分級(jí)一般原則，對(duì)照表如下：

新舊版其他不良事件分級(jí)一般原則對(duì)照表

參考文獻(xiàn)

[1] www.chp.org.cn/view/ff8080816f59f236016f59fdca50001a?a=GZWJ

[2] www.sohu.com/a/273839551_682259

作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識(shí)的海洋里，用簡單的語言講述不簡單的專業(yè)知識(shí)，提供一枚知識(shí)的指南針，指引讀者到達(dá)知識(shí)的彼岸。

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