雙免疫一線取得“大滿貫”，為NSCLC“去化療”時代的到來吹響號角

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作者：小餅來源：小餅

2019-11-03

PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）的雙免疫聯(lián)合治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線成功擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療。

雙免疫

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。幸運的是隨著靶向治療的崛起，大約一半的肺癌患者"很幸運"：經(jīng)過基因檢測，如果存在一些敏感突變，可以直接使用有效率高，副作用小的靶向藥。

但是，另一半沒有基因突變的患者就"比較慘"：確診之后，只能首選化療，有效率在15%到32%之間，一年生存率僅為30%-44%，副作用也大。十幾年過去，無敏感突變的肺癌患者，一線治療還是只能選擇化療，生存期和生活質(zhì)量遠(yuǎn)低于EGFR或ALK突變患者。

終于，隨著一項名為CheckMate 227的臨床研究結(jié)果的震撼公布，這一瓶頸被打破，結(jié)果表明，PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）的雙免疫聯(lián)合治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線成功擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療，以絕對的優(yōu)勢打響了"去化療"時代的第一槍。

CheckMate-227是一項開放、隨機III期臨床試驗。旨在對比鉑類雙聯(lián)化療與nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+鉑類雙聯(lián)化療在未經(jīng)化療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的療效及安全性。

研究共納入2220例未經(jīng)化療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，隨機分為4組：A組：nivolumab；B組nivolumab+ipilimumab；C組：nivolumab+鉑類雙聯(lián)化療；D組：鉑類雙聯(lián)化療。nivolumab 3mg/kg，每2周1次；ipilimumab 1mg/kg，每6周1次；鉑類雙聯(lián)化療藥物包括順鉑、吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇

主要終點： OS、PFS；次要終點：客觀緩解率（ORR）、經(jīng)肺癌癥狀評分（LCSS）測量的疾病相關(guān)癥狀改善。

研究分為兩個部分，研究的第一部分包括 1a 和 1b。

Part 1a：在 PD-L1 表達（≥ 1%）患者中，評估與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗，以及納武利尤單抗單藥治療的療效；

Part 1b：在 PD-L1＜1% 的患者中，評估與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗，以及納武利尤單抗聯(lián)合化療的療效。

PD-L1≥1%人群中的結(jié)果（1a部分）：

總生存：雙免疫聯(lián)合治療的OS較化療延長了2.2個月，降低了21%死亡風(fēng)險

納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗的中位OS（總生存期）明顯優(yōu)于化療，為17.1 vs 14.9個月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡風(fēng)險，雙免疫聯(lián)合治療在一線治療成功突破傳統(tǒng)化療的療效。納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗組的2年總生存率（OS）達到40%，也意味著四成一線用雙免疫聯(lián)合治療治療的晚期NSCLC患者活過了兩年，相比之下化療組的2年OS率為33%。

晚期NSCLC用雙免疫聯(lián)合治療總體療效持續(xù)時間是化療的4倍

在PD-L1≥1%人群中，雙免疫聯(lián)合治療、PD-1單藥及化療的ORR為35.9%、27.5%和30.0%。另外，雙免疫聯(lián)合治療組的腫瘤緩解持續(xù)時間（DOR）是化療的近4倍，中位DOR為23.2 vs 6.2個月（PD-1單藥為15.5個月）。聯(lián)合治療存在客觀緩解的患者有49%的患者在2年時治療仍持續(xù)有效，而化療組患者2年時仍持續(xù)有效的僅為11%。

PD-L1陰性（<1%）人群的結(jié)果（1b部分）：

對于 PD-L1＜1% 的患者，聯(lián)合治療方案也能改善患者的總生存，中位生存時間從化療的 12.2 個月提高到了 17.2 個月。這個結(jié)果具有一定的臨床意義，由于化療的副反應(yīng)相對比較大，有一部分患者不適合接受或者不愿意接受化療，臨床上需要這種去化療的方案。CheckMate 227 研究結(jié)果擴大了去化療的免疫治療臨床適應(yīng)證。

綜上，無論PD-L1是陰性或陽性，雙免疫聯(lián)合一線治療的OS療效都優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案（化療），納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗取得了"全滿貫"的佳績。

CheckMate 227研究是首個且目前唯一在晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域證實了PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑一線治療能夠給患者帶來顯著生存獲益的臨床研究，其陽性治療結(jié)果預(yù)示著雙免疫聯(lián)合治療或?qū)⒊蔀?strong>NSCLC一線治療的新選擇，有望開啟肺癌一線無化療時代。

參考來源：

Hellmann MD, Paz-Ares L, Carbo RB, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer [published online September 28, 2019]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1910231.