45項(xiàng)臨床研究，超十萬(wàn)腫瘤患者數(shù)據(jù)證明：TMB預(yù)測(cè)免疫治療療效靠譜

       《權(quán)利的游戲》中情報(bào)之王瓦里斯有一句名言：" information is power"，在戰(zhàn)爭(zhēng)之中，情報(bào)就是力量。這句話用在免疫治療與腫瘤的戰(zhàn)爭(zhēng)中，再合適不過(guò)。

       隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在我國(guó)的獲批上市，免疫治療大大改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療策略。但是目前差不多只有20%-40%的腫瘤患者可以從免疫治療中獲益。要想篩選出獲益人群，就要做到知己知彼，通過(guò)標(biāo)志物了解腫瘤和自身免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。

       近日，一項(xiàng)評(píng)估了45項(xiàng)臨床研究、103078例腫瘤患者數(shù)據(jù)的研究為TMB與免疫治療之間的關(guān)系投下了一記重磅實(shí)錘！研究結(jié)果顯示，無(wú)論腫瘤類型和檢測(cè)方式如何，TMB均為預(yù)測(cè)免疫治療效果的可靠生物標(biāo)志物。該項(xiàng)研究于近日發(fā)表在OncoImmunology雜志上。

       研究詳情

       該研究初步檢索Embase、PubMed和Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)2013年到2018年發(fā)表的共 650篇文章 ，經(jīng)去重與篩選后，最終有 45項(xiàng)臨床研究 被認(rèn)為是合格的（其中大多數(shù)來(lái)自北美，占有35項(xiàng)），納入分析。

       這45項(xiàng)臨床研究，共納入 103,078 例 肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等不同癌癥類型的患者。定義的TMB-L（TMB低表達(dá)）與TMB-H（TMB高表達(dá)）的閾值范圍從3.3到203。

       TMB與OS（總生存期）

       為了評(píng)估TMB和OS之間的關(guān)系，研究人員對(duì)TMB-H/TMB-L的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了Mata分析。

       結(jié)果顯示：

       對(duì)于接受免疫治療的患者，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者OS顯著改善！（下圖A） 在接受非免疫治療（手術(shù)/化療/靶向）的患者中，綜合分析結(jié)果表明，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者OS較差?。ㄏ聢DA）；對(duì)于TMB-H的患者，免疫治療比化療有更好的療效，OS更優(yōu)。（下圖B）

       由于不同研究之間存在顯著的異質(zhì)性，研究者進(jìn)行了進(jìn)一步的亞組分析，以減少不同研究之間差異對(duì)匯總OS結(jié)果的影響，主要是從不同癌癥類型和TMB檢測(cè)方法兩個(gè)方面進(jìn)行更進(jìn)一步的分析。研究顯示：研究涉及的黑色素瘤、肺癌以及其他癌癥類型中，無(wú)論是何癌種，高TMB患者的總生存率均顯著延長(zhǎng)，表明無(wú)論什么癌癥類型，TMB-H都是免疫治療的有效生物標(biāo)志物。（下圖A）。

       為進(jìn)一步減少不同研究之間差異對(duì)匯總OS結(jié)果的影響，亞組分析還對(duì)全外顯子組測(cè)序（WES）和NGS大panel兩種檢測(cè)方法進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示兩種方法檢測(cè)的高TMB患者均可從免疫治療中獲益，但相較于WES檢測(cè)的高TMB，NGS大panel檢測(cè)的高TMB患者OS改善更顯著（下圖B）。

       TMB與PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）的關(guān)系

       TMB和PFS之間的關(guān)系，與TMB和OS之間關(guān)系類似，在接受免疫治療的患者中，TMB高的患者PFS顯著更好，且對(duì)于高TMB的患者，免疫治療比化療的PFS更優(yōu)（下圖A）；同樣，TMB對(duì)免疫治療PFS的預(yù)測(cè)也不受癌種和檢測(cè)方式的影響（下圖B）；而對(duì)于接受非免疫治療的亞組分析，在肺癌、肝癌和黑色素瘤患者中，高TMB則PFS較差，而卵巢癌、結(jié)直腸癌患者不相關(guān)，證明在接受非免疫治療的患者中，TMB對(duì)PFS預(yù)測(cè)作用也應(yīng)根據(jù)腫瘤類型確定。

       TMB與ORR（客觀緩解率）的關(guān)系

       在接受免疫治療的患者中，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者ORR更好！

       由以上研究可知，在接受免疫治療的癌癥患者中，TMB是預(yù)測(cè)患者接受免疫治療 OS，PFS及ORR 的可靠生物標(biāo)志物，其作用與腫瘤類型和TMB檢測(cè)方法無(wú)關(guān)。在非接受免疫治療的癌癥患者中，TMB的預(yù)后作用各不相同（OS/PFS），這主要取決于腫瘤的類型，同時(shí)也需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

       其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑標(biāo)志物

       1. dMMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷）和MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定）

       具有dMMR或者高度微衛(wèi)星高不穩(wěn)定(MSI-H)的患者更能夠從免疫治療中獲益。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者。這是FDA首次批準(zhǔn)不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標(biāo)志物進(jìn)行治療選擇。

       2. PD-L1

       盡管PD-L1作為免疫治療標(biāo)志物獲得了FDA的批準(zhǔn)，但是以PD-L1免疫組化作為生物標(biāo)志物存在一些缺陷：采用細(xì)針穿刺活檢等獲得的小活檢樣本可能漏檢某些腫瘤；患者個(gè)體的PD-L1表達(dá)水平可隨時(shí)間的推移或解剖部位的不同而發(fā)生改變；既往治療可能改變PD-L1的表達(dá)；某些抗體檢測(cè)PD-L1表位可能不穩(wěn)定；用于檢測(cè)PD-L1的抗體具有不同的親和力和特異性；PD-L1可表達(dá)于腫瘤微環(huán)境內(nèi)的多種細(xì)胞類型。

       3. TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）

       因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細(xì)胞的參與，所以TIL的豐度也可以作為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的標(biāo)志物，這通常是使用免疫組化評(píng)估腫瘤組織CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)情況來(lái)實(shí)現(xiàn)的。而CD39，作為一種共刺激因子信號(hào)，也得到了關(guān)注。TIL細(xì)胞中CD39+的比例越高，通常也預(yù)示著治療得到響應(yīng)的可能性越大，所以CD39+也是一個(gè)非常具有潛力的標(biāo)志物。

       4. HLA多樣性

       2017年的一篇《Science》報(bào)道了HLA多樣性缺失會(huì)導(dǎo)致免疫治療效果不佳。這項(xiàng)新的研究探究了1535名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者，并發(fā)現(xiàn)具有更大的HLA基因多樣性的患者對(duì)免疫治療能夠更好地作出反應(yīng)。

       免疫治療是一個(gè)非常復(fù)雜的體系，它所對(duì)應(yīng)的標(biāo)志物也是五花八門，層出不窮的。在以上盤點(diǎn)的最主要的標(biāo)志物類型之外，任何與腫瘤免疫反應(yīng)體系相關(guān)的因子都可能成為標(biāo)志物，這包括但不限于腫瘤的免疫微環(huán)境相關(guān)，腫瘤的免疫原性相關(guān)，以及一些重要的腫瘤免疫信號(hào)通路相關(guān)。

       總體來(lái)說(shuō)，TMB與免疫治療反應(yīng)的關(guān)系使腫瘤精準(zhǔn)治療之路逐漸清晰，雖然并不完美挑戰(zhàn)仍存，但可以確認(rèn)的是，TMB是一個(gè)重要且獨(dú)立的生物標(biāo)志物，對(duì)擬接受免疫治療的患者應(yīng)積極考慮進(jìn)行檢測(cè)。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Cao D, Xu H, Xu X, et al. High tumor mutation burden predicts better efficacy of immunotherapy: a pooled analysis of 103078 cancer patients.OncoImmunology, 2019: 1-12.

       2. Topalian S L, Taube J M, Anders R A, et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(5): 275-287.

       3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-virus-targeting-white-blood-cells-tumors.html.

       4. Chowell D，Morris LGT，Grigg CM，Weber JK，et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science.