2019年9月18日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，一石激起千層浪，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)藥物開(kāi)發(fā)、試驗(yàn)單位具有深遠(yuǎn)的意義，彌補(bǔ)了我國(guó)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)術(shù)在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，本文梳理了《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》起草進(jìn)程中廣受社會(huì)各界關(guān)注的五個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
一、為什么要起草《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》？
肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國(guó)惡性腫瘤之首，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總體的85%，大部分初診時(shí)已為晚期，晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物眾多，臨床證據(jù)鏈日趨復(fù)雜，涌現(xiàn)出了復(fù)雜的終點(diǎn)指標(biāo)和研究設(shè)計(jì)--包括替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)和其它創(chuàng)新終點(diǎn)；并出現(xiàn)共同終點(diǎn)平行檢驗(yàn)、復(fù)合終點(diǎn)序貫檢驗(yàn)等復(fù)雜設(shè)計(jì)，現(xiàn)有晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則尚不能涵蓋，因此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織國(guó)內(nèi)肺癌相關(guān)臨床和審評(píng)專(zhuān)家起草了本指導(dǎo)原則，旨在闡述當(dāng)前晚期NSCLC臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性設(shè)計(jì)與審評(píng)考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇上提供參考，科學(xué)、高效地確定藥物療效，提高臨床研發(fā)效率，使患者更早獲益。
二、《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》起草歷程
《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心牽頭，2017年初立項(xiàng)，成立起草工作小組，由學(xué)術(shù)界臨床專(zhuān)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表組成（見(jiàn)表1），2年多來(lái)，召開(kāi)了多次專(zhuān)家討論會(huì)，聽(tīng)取業(yè)界意見(jiàn)，經(jīng)廣泛調(diào)研和專(zhuān)家討論，不斷反復(fù)地溝通，在保證質(zhì)量的前提下，努力地、高效率地完成《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
表1 ：起草工作小組清單
三、晚期非小細(xì)胞肺癌藥物臨床試驗(yàn)的常用終點(diǎn)分類(lèi)更科學(xué)
《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》在"抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的常用終點(diǎn)"部分介紹了晚期非小細(xì)胞肺癌藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的3種分類(lèi)，分別是基于死亡事件、腫瘤測(cè)量和癥狀評(píng)估，并概括了3種分類(lèi)優(yōu)缺點(diǎn)，詳見(jiàn)表2。
表2：晚期非小細(xì)胞肺癌藥物常用臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較表
四、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮
《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》在"晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮"部分，結(jié)合我國(guó)肺癌人群驅(qū)動(dòng)基因突變高發(fā)的流行病學(xué)特點(diǎn)，以研究人群是否以腫瘤療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物富集為考慮，對(duì)富集人群和非富集人群的研究設(shè)計(jì)及終點(diǎn)選擇予以建議。對(duì)適用于單臂加速有條件批準(zhǔn)的研究終點(diǎn)及適用條件予以明確。
五、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)獲益考慮
《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》在"晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)獲益考慮"部分，對(duì)當(dāng)前不同設(shè)計(jì)的有效性終點(diǎn)的獲益考慮予以明確，詳見(jiàn)表3。
表3：晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)獲益考慮要點(diǎn)
晚期NSCLC是抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)，伴隨新藥研發(fā)，晚期NSCLC治療的證據(jù)鏈日益豐富，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇趨于復(fù)雜，現(xiàn)階段下出臺(tái)落地的《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2019年第64號(hào))將推動(dòng)抗腫瘤產(chǎn)品的研發(fā)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通并探索創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究終點(diǎn)。
備注：本文引用英文縮寫(xiě)
♦ 非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）
♦ 總生存期（overall survival，OS）
♦ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）
♦ 無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）
♦ 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）
♦ 盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（Blinded Independent Central Review，BICR）
♦ 單臂試驗(yàn)（single arm trial，SAT）
♦ 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（independent review committee，IRC）
♦ 免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）
♦ 藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)
參考文獻(xiàn)
[1] www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/358467.html
[2] www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314878
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識(shí)的海洋里，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，提供一枚知識(shí)的指南針，指引讀者到達(dá)知識(shí)的彼岸。
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