“餓死癌細(xì)胞”：非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物大盤點

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作者：小餅來源：小餅

2019-08-16

抗腫瘤血管生成簡單說就是阻斷為腫瘤提供養(yǎng)分的血管生成，從而達到"餓死"腫瘤的目的。今天我們就來盤點一下在NSCLC治療中所用的抗血管生成藥物。

餓死癌細(xì)胞

肺癌是目前全球最常見和致死率的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，2018年我國約有77.4萬新增肺癌病例，約69萬人死于肺癌。而在肺癌的所有類型中，NSCLC患者占比超過80%。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效早期篩查方案，我國68%的肺癌患者確診時已是晚期。

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都有賴于新生血管來提供營養(yǎng)，抗血管生成治療因而也成為惡性腫瘤的重要治療方法之一。尤其是對于晚期非小細(xì)胞肺癌，不管是否存在驅(qū)動基因突變，抗血管生成均為該類患者的重要治療手段之一。抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時抑制腫瘤新血管生成，從而實現(xiàn)更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，為患者帶來顯著生存獲益。

當(dāng)前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體、包括VEGFR在內(nèi)的多靶點小分子TKI、重組人血管內(nèi)皮抑制素。

靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體

貝伐珠單抗（Bevacizumab）

貝伐珠單抗于2004年2月26日獲得FDA批準(zhǔn)，2005年1月12日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2010年2月26日獲得中國CFDA批準(zhǔn)上市，國內(nèi)稱為：安維汀。

貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)特異性結(jié)合，從而阻斷VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，以抑制腫瘤血管生成。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。貝伐珠單抗是首個也是唯一一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）

雷莫蘆單抗于2014年4月21日獲得美國FDA批準(zhǔn)，2014年12月19日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)。

雷莫蘆單抗也是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌方面腫瘤。美國已批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC的二線治療。

靶點包括VEGFR的多靶點小分子TKI

目前，多靶點抗血管生成藥物作為三線治療非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)逐漸被學(xué)術(shù)界認(rèn)可。此類藥物發(fā)現(xiàn)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療提供選擇，有望編入NCCN指南為全世界患者提供有效治療。

多靶點小分子TKI可與胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競爭性結(jié)合，抑制其磷酸化過程，阻斷細(xì)胞下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成。除了與血管生成關(guān)系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生長因子/受體（PDGF/PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子/受體（FGF/FGFR）及c-Kit等均是這類藥物的作用靶點。

安羅替尼，一種多靶點抗血管生成藥物，是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類創(chuàng)新藥，該藥已于2018年5月通過國家藥品監(jiān)督管理局新藥優(yōu)先評審?fù)ǖ绹鴥?nèi)上市。安羅替尼是國內(nèi)目前唯一一個獲批用于晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類藥物。

重組人血管內(nèi)皮抑制素

腫瘤血管的生長會受到血管內(nèi)皮抑制素等的負(fù)向調(diào)節(jié)。目前我國自主生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度已獲批應(yīng)用于肺癌臨床。作為內(nèi)源性血管生成抑制因子內(nèi)皮抑制素的改良蛋白，參與調(diào)節(jié)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，關(guān)閉腫瘤異常的"血管生成開關(guān)"。臨床上恩度聯(lián)合化療用于治療初治或復(fù)治的晚期NSCLC患者。

腫瘤血管生成是一個極其復(fù)雜的過程，一般包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常，且血管基質(zhì)不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進入血液并在遠隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢；而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉(zhuǎn)移。

但是抗血管生成藥物不是萬能的，副作用也很明顯，例如使內(nèi)分泌腺體（甲狀腺、腎上腺、胰島）和肝、腎、胃腸壁正常的微血管退化。而且，當(dāng)抗血管生成藥物停藥時，腫瘤血管就會迅速的重建。因此為了達到的治療效果，需要延長抗血管生成藥物的使用。

參考文獻：

1. 晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（ 2019版）.

2. A Review of Anti-AngiogenicTargets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Aug 17；18(8). pii: E1786.

3. Anti-angiogenic agents for the treatment of solid tumors: Potential pathways， therapy and current strategies - A review. J Adv Res. 2017 Nov；8(6):591-605.doi: 10.1016/j.jare.2017.06.006.

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