"史上最強(qiáng)乙肝藥物"丙酚替諾福韋更能降低肝硬化和肝癌風(fēng)險

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作者：小餅來源：小餅

2019-07-10

在我國臨床可獲得三種一線核苷（酸）類似物治療慢乙肝：丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。這三種藥物抗病毒作用顯著，但是對乙肝患者治療后的長期結(jié)局影響如何呢？

有著"史上最強(qiáng)乙肝藥物"之稱的富馬酸丙酚替諾福韋片（商品名"韋立得"）得到最新版歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）指南和美國肝病研究學(xué)會（AASLD）指南推薦，作為初治慢性乙型肝炎（簡稱慢乙肝）的一線用藥。至此，在我國臨床可獲得三種一線核苷（酸）類似物治療慢乙肝：丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。這三種藥物抗病毒作用顯著，但是對乙肝患者治療后的長期結(jié)局影響如何呢？

近期一項對100,000例中國慢乙肝患者使用TAF、TDF或ETV治療后的健康結(jié)局的研究表明，使用TAF治療后，患者的5年、10年肝臟并發(fā)癥風(fēng)險低于ETV或TDF治療。

研究詳情

研究者使用獨(dú)立的患者模擬框架構(gòu)建了健康結(jié)局模型。模型輸入源自隨機(jī)對照試驗和同行審議的中國文獻(xiàn)，由中國肝病學(xué)家小組驗證。假設(shè)隊列組成90%為乙肝經(jīng)治（TE）患者，并且其中27%曾使用過拉米夫定。根據(jù)REVEAL評分，并結(jié)合早期谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常，計算5年和10年的肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險。

根據(jù)模型預(yù)估，接受TAF治療的患者5年和10年內(nèi)發(fā)生肝臟合并癥（包括代償期肝硬化、失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌）的風(fēng)險均低于TDF治療的患者和ETV治療的患者。

特別地，使用TAF治療的患者5年的肝細(xì)胞癌風(fēng)險較TDF治療和ETV治療分別降低13%和31%。

研究結(jié)論：TAF治療的患者預(yù)估5年和10年的肝臟并發(fā)癥發(fā)生率低于TDF和ETV。

國內(nèi)已獲批的慢乙肝抗病毒藥物

慢性乙型肝炎是全球重大公共衛(wèi)生問題之一。2018年11月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了TAF治療成人和12歲以上且體重至少為35公斤的青少年的慢性乙型肝炎。至此，已有多種慢乙肝抗病毒藥物獲批進(jìn)入臨床使用。包括1998年批準(zhǔn)的拉米夫定（LAM），2005年批準(zhǔn)的ETV和阿德福韋酯（ADV），2006年批準(zhǔn)的PEG-干擾素，2007年批準(zhǔn)的替比伏定（LdT），2013年批準(zhǔn)的TDF。

TAF的優(yōu)勢

1. 直接"靶向"肝臟，副作用更低

隨著臨床研究的深入，新藥上市時間不僅更短，療效更是優(yōu)于早期上市藥物。TAF與TDF相比，臨床用量減少10倍，給藥后血漿替諾福韋（TFV）在全身血漿中的平均暴露量降低89%，減少了身體**。體外試驗表明，TAF在人體原代肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）的濃度是TDF的5倍，TAF直接"靶向"肝臟，進(jìn)一步提高了抗病毒療效。

2. 不容易發(fā)生耐藥

108號研究和110號研究是兩項有關(guān)TAF的全球多中心臨床III期注冊研究，涉及1632名初治和經(jīng)治的成年HBeAg陰性和HBeAg陽性乙肝病毒感染者，來自全球17個國家和地區(qū)的105個研究中心參與了這兩項隨機(jī)、雙盲、多中心的非劣效性研究。綜合兩項研究結(jié)果，TAF對HBeAg陽性患者有強(qiáng)力的抗病毒療效，截止96周TAF的HBV DNA抑制率與TDF相似。

考慮到病毒進(jìn)化和變異會導(dǎo)致耐藥發(fā)生，因此HBV治療應(yīng)選擇耐藥性較低或無耐藥的藥物，才能實現(xiàn)長期抗病毒治療，實現(xiàn)阻斷疾病發(fā)展和減少肝癌風(fēng)險的目的，而早期上市的藥物存在的問題就是容易發(fā)生耐藥。有關(guān)TAF研究顯示，在接受為期96周的治療期間，TAF沒有檢測到耐藥。

乙肝如果不治療將有一定比例的患者發(fā)展成肝硬化和肝癌,因此慢性HBV感染者治療的主要目標(biāo)非常明確,即防止和減少疾病進(jìn)展,阻斷乙肝進(jìn)展到肝硬化和肝癌。從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。

研究發(fā)現(xiàn),乙肝發(fā)生肝硬化和肝癌風(fēng)險隨HBV DNA病毒載量升高而增加?？共《局委熀箅S著病毒載量下降,發(fā)生肝硬化和肝癌風(fēng)險明顯減少,表明有效抗病毒治療可減少乙肝患者罹患肝硬化肝癌風(fēng)險。上述研究表明，TAF治療的患者預(yù)估5年和10年的肝臟并發(fā)癥發(fā)生率低于TDF和ETV。因此對于慢乙肝患者來說，從更好的長期結(jié)局來看，選擇TAF會更為合適。

參考文獻(xiàn)：

1. Ying Han, Bin Wu, Ming Hu, et al. Projection of health outcomes over 5-year and 10-year period using tenofovir alafenamide (TAF) for the management of chronic hepatitis B (CHB) in China. APASL2019. Manila. Poster.679.

2. garwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153.

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