“超級赫賽汀”問世，F(xiàn)c優(yōu)化能有效克服HER2耐藥

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作者：小餅來源：小餅

2019-06-10

從單抗結(jié)構(gòu)上講，Margetuximab的可變區(qū)與赫賽汀、帕托珠單抗十分相似，最大的區(qū)別是在恒定區(qū)做了一點(diǎn)優(yōu)化，增強(qiáng)了這個藥物激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力；從而實現(xiàn)了一箭雙雕，即一方面通過阻斷癌細(xì)胞的HER2通路，直接殺癌；另一方面通過刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，間接殺癌。

約五分之一的乳腺癌和胃癌有過度表達(dá)的HER2，這是一種在某些侵襲性癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的酪氨酸受體激酶。許多HER2+腫瘤進(jìn)展后，一些現(xiàn)有的獲批療法已經(jīng)無法繼續(xù)有效控制疾病。在接受曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。⑴镣字閱慰梗╬ertuzumab）和Kadycla（trastuzumab emtansine）治療后，目前沒有獲批藥物對疾病繼續(xù)惡化的HER2+乳腺癌患者進(jìn)行治療。

在這種背景下，Margetuximab應(yīng)運(yùn)而生。它是一種源于生物制藥公司MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術(shù)平臺的新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體?？贵wFc端通過與表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的FcγRs受體結(jié)合，能夠引發(fā)多種免疫反應(yīng)，例如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。MacroGenics利用其專有的Fc優(yōu)化技術(shù)平臺增加了margetuximab對激活性FcγRs受體的親和力，進(jìn)而能增強(qiáng)抗體藥物與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用，從而提高細(xì)胞的效應(yīng)功能。

從單抗結(jié)構(gòu)上講，該藥的可變區(qū)與赫賽汀、帕托珠單抗十分相似，的區(qū)別是在恒定區(qū)做了一點(diǎn)優(yōu)化，增強(qiáng)了這個藥物激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力；從而實現(xiàn)了一箭雙雕，即一方面通過阻斷癌細(xì)胞的HER2通路，直接殺癌；另一方面通過刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，間接殺癌。因此又被稱為"超級赫賽汀"。

Margetuximab臨床療效

在III期SOPHIA試驗（NCT02492711）中，Margetuximab單抗聯(lián)合化療相較于赫賽汀+化療治療復(fù)發(fā)/難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，顯著改善了中位無進(jìn)展生存期。

該III期國際多中心非盲隨機(jī)對照臨床研究自2015年7月從北美、歐洲和亞洲214個研究機(jī)構(gòu)入組曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者536例（其中T-DM1治療失敗患者大約占90%），所有的試驗對象都曾經(jīng)接受過HER2+乳腺癌常用療法的治療。按1:1的比例隨機(jī)分組接受Margetuximab或赫賽汀，并且聯(lián)合四種化療藥物之一（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）治療。主要研究終點(diǎn)為數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會放射科醫(yī)師復(fù)核的無進(jìn)展生存期、總生存期和注射相關(guān)≥3級不良反應(yīng)。

主要研究終點(diǎn)PFS：Margetuximab+化療組vs 赫賽汀+化療組：5.8個月vs 4.9個月，P=0.033。與赫賽汀+化療方案組相比，margetuximab+化療方案組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低24%。

次要研究終點(diǎn)ORR：Margetuximab組為22%（95%CI:17.3-27.7%），赫賽汀組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。

次要研究終點(diǎn)OS：在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組中，與赫賽汀組相比，Margetuximab組中位OS延長了6.8個月。最終的OS分析預(yù)計將在2020年完成。

安全性：Margetuximab＋化療與赫賽?。熛啾?，安全性和耐受性相似。Margetuximab組有138例（52%）患者發(fā)生≥3級不良事件，赫賽汀組為128例（48%）。Margetuximab組有39例（15%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，赫賽汀組為46例（17%）。與赫賽汀相比，margetuximab治療時的輸注相關(guān)反應(yīng)更為常見（13% vs 4%），主要為1級或2級并與首次給藥相關(guān)。

除了乳腺癌以外，MacroGenics還在開展Margetuximab單抗聯(lián)合PD-1藥物用于胃癌治療的II期臨床試驗。相關(guān)數(shù)據(jù)已經(jīng)在近期召開的2019年ASCO胃腸癌專題研討會上進(jìn)行了公布。受試群體的客觀緩解率（ORR）為32.7%，疾病控制率（DCR）為69.1%，中位無進(jìn)展生存時間（PFS）為4.7個月。

上述研究的成功將為既往HER2靶藥治療失敗后無藥可用的患者再添新藥選擇。祝賀！MacroGenics公司預(yù)計在2019年下半年向美國食品和藥物管理局（FDA）提交Margetuximab的生物制品許可申請（BLA）。

參考文獻(xiàn)：

1. https://www.macrogenics.com/margetuximab-anti-her2/;

2. http://ir.macrogenics.com/static-files/c06ac223-53d2-47bd-baa6-3e5855e4f7d0.

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