骨關(guān)節(jié)炎（OA）是導(dǎo)致慢性疼痛和運動功能障礙的主要原因，膝關(guān)節(jié)是 OA 最常見的部位，2020 年全球年齡標(biāo)準化患病率為每 10 萬人 4307.4 例，預(yù)計到 2050 年，患病率將增長 74.9%，全球?qū)⒂?6.42 億人患有膝關(guān)節(jié) OA。OA 以前被認為是一種由累積磨損導(dǎo)致的被動退行性疾病，但現(xiàn)在人們已經(jīng)知道，OA 涉及關(guān)節(jié)組織損傷和破壞之間的主動動態(tài)失衡。隨著時間的推移，OA的疼痛體驗通常會從間歇性負重后疼痛或炎癥性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)楦志玫穆蕴弁矗弁刺攸c是具有神經(jīng)病理性疼痛成分，涉及外周和中樞痛覺過敏機制。目前，OA 的藥物治療側(cè)重于緩解疼痛癥狀?；颊咄ǔＪ紫冉邮芫植炕蚩诜晴摅w類抗炎藥（NSAIDs），然后再加上關(guān)節(jié)內(nèi)（IA）皮質(zhì)類固醇（CS）或關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸（HA）（指南中的建議不一）注射。用口服非甾體抗炎藥治療 KOA 的炎癥可改善疼痛、身體功能和僵硬，但與胃腸道、腎臟和心臟不良事件有關(guān)，因此不適合大多數(shù)患者（尤其是老年人）。關(guān)節(jié)內(nèi)注射通常用于對口服或局部鎮(zhèn)痛藥無反應(yīng)的 OA 患者 。鑒于現(xiàn)有治療方法的局限性，迫切需要針對膝關(guān)節(jié)炎 相關(guān)疼痛開發(fā)新的療法和藥物。
1、EP-104IAR
皮質(zhì)類固醇注射是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的少數(shù)有效方法之一，但注射通常是速釋制劑，作用持續(xù)時間短，可能干擾血糖控制和抑制皮質(zhì)醇，對40%-50%同時患有非胰島素依賴型糖尿病或高血壓的膝骨關(guān)節(jié)炎患者造成額外風(fēng)險。EP-104IAR是一種用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射的丙酸氟替卡松長效制劑，通過新型擴散緩釋技術(shù)優(yōu)化緩釋。新近發(fā)表于The Lancet Rheumatology的2期臨床研究結(jié)果顯示： EP-104IAR關(guān)節(jié)內(nèi)注射可以疼痛緩解14周，療效維持時間非常長于，并且副作用小，對血糖和皮質(zhì)醇影響小，可以雙側(cè)和重復(fù)給藥。
2、TRPV1受體抑制劑
辣椒素CNTX-4975為美國Centrexion公司開發(fā)的一種可注射高純度反式辣椒素，靶向?qū)Ξa(chǎn)生疼痛刺激具有重要作用的辣椒素受體，關(guān)節(jié)腔注射用于OA疼痛治療。2017年的II期臨床試驗結(jié)果顯示，給藥12周及24周時，與安慰劑對照組比較，接受CNTX4975單次關(guān)節(jié)腔注射1 mg治療的患者，疼痛得到顯著改善，尤其是病態(tài)肥胖患者及重度OA患者。2020年，CCNTX-4975Ⅲ期臨床試驗在美國開展， CNTX-4975治療組和安慰劑治療組的主要終點疼痛評分均較基線有所降低，第三項III期研究VICTORY-3是一項為期8周的開放標(biāo)簽研究，該研究比較了CNTX-4975的5種不同治療方案對慢性、中度至重度OA膝關(guān)節(jié)疼痛患者的舒適性和易用性。
一項 IIb 期劑量試驗評估了 TRPV1 拮抗劑 AZD1386 在對 NSAIDs 不敏感的 KOA 疼痛患者中的療效，效果不顯著。在其他進入臨床試驗的 TRPV1 拮抗劑中，NEO6860 接受了隨機、雙盲、三期交叉、II 期研究的評估，該研究比較了 54 名 KOA 疼痛患者一天（兩次）服用 NEO6860（500 毫克，每天兩次，口服溶液）、安慰劑和口服萘普生的情況。在另一項 TRPV1 拮抗劑的多劑量、雙盲、隨機 I 期研究中，18 名 KOA 患者接受了 JNJ-39439335（mavatrep）治療，每天口服一次，劑量為 10、25 或 50 毫克，共 21 天，與安慰劑組相比，實驗組爬樓梯引起的疼痛強度評分至少降低了 30%。
3、S- 氟比洛芬貼劑
S- 氟比洛芬貼劑（SFPP）是一種新型外用非甾體抗炎藥物（NSAID）貼劑，具有良好的經(jīng)皮吸收配方，可使藥物充分滲透到深層組織。2022年的一項三期臨床研究顯示，與安慰劑和雙氯芬酸貼片相比，SFPP 能明顯緩解疼痛，并且長期使用中具有安全性。
4、Aflapin
Aflapin®又名AprèsFlex®，是一種生物利用率更高的乳香樹脂提取物，其3-O-乙?；?11-酮-β-乳香酸的標(biāo)準化含量為20%。2023年的一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實了Aflapin在改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）癥狀方面的療效。受試者接受 100 毫克Aflapin或安慰劑治療 30 天，研究結(jié)果顯示 67 名受試者，Aflapin能顯著改善治療五天后的疼痛評分，安全性良好。
多種新的OA疼痛緩解和治療藥物展現(xiàn)出較好的臨床價值，但應(yīng)仔細權(quán)衡其獲益及潛在風(fēng)險，相關(guān)的臨床研究仍需進一步深入。
參考文獻：
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3 Malone A, Kowalski MM, Helliwell J, et al. Efficacy and safety of a diffusion-based extended-release fluticasone propionate intra-articular injection (EP-104IAR) in knee osteoarthritis (SPRINGBOARD): a 24-week, multicentre, randomised, double-blind, vehicle-controlled, phase 2 trial. Lancet Rheumatol. 2024 Dec;6(12):e860-e870.
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