平行世界中諾和諾德新一代減肥藥CagriSema命運(yùn)啟示錄

       云移稚尾開(kāi)宮扇，日繞龍鱗識(shí)圣顏。一臥滄江驚歲晚，幾回青鎖點(diǎn)朝班。杜甫的這首《秋興其五》追憶的是長(zhǎng)安宮殿巍峨莊嚴(yán)，早朝場(chǎng)面莊嚴(yán)肅穆，反襯如今的蕭索落魄盛況不在。這樣的描述竟然也有些契合諾和諾德的III期管線減肥候選藥CagriSema。

       1.CagriSema，天將降大任于斯藥？

       CagriSema是諾和諾德的第三代減肥藥管線資產(chǎn)，上承Saxenda（liraglutide）與Wegovy（semaglutide），寄托著諾和諾德對(duì)鞏固和擴(kuò)大減肥藥市場(chǎng)統(tǒng)治地位的未來(lái)希望。CagriSema是一款聯(lián)合療法，其有效成分包括cagrilintide和semaglutide。Cagrilintide是一種胰淀素（Amylin）類(lèi)似物，而semaglutide是Wegovy和Ozempic的有效成分。CagriSema設(shè)計(jì)用于每周一次的皮下注射，主要用于治療肥胖、2型糖尿病和MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）。

       CagriSema的治療策略建立在兩種成分強(qiáng)效互補(bǔ)的機(jī)制之上。Cagrilintide作為胰淀素受體激動(dòng)劑，顯著抑制食欲并有效延緩胃排空。胰淀素是一種與胰腺β細(xì)胞共同分泌的肽，功能與GLP-1相似，既能夠強(qiáng)力減緩胃排空，又能顯著提升飽腹感，盡管它不會(huì)直接刺激胰島素的分泌。而Semaglutide作為GLP-1受體激動(dòng)劑，不僅大幅增強(qiáng)胰島素分泌，還強(qiáng)力抑制胰高血糖素的釋放，同時(shí)進(jìn)一步減緩胃排空。這兩者的聯(lián)合作用，使CagriSema在血糖控制和體重管理方面具備卓越的效果，并可能為治療MASH提供重要的突破。

       CagriSema直接跳過(guò)了肥胖癥的II期試驗(yàn)，得益于其核心成分cagrilintide和semaglutide此前已分別在肥胖癥領(lǐng)域進(jìn)行了臨床研究。2022年，諾和諾德啟動(dòng)了CagriSema用于肥胖癥的III期臨床研究REDEFINE 1。Semaglutide的巨大成功早已讓投資者期望值居高不下，這使得CagriSema處于一種"成敗皆系一線"的局面：臨床結(jié)果稍有不佳，其負(fù)面沖擊將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)理想結(jié)果對(duì)股價(jià)的正向提振。所謂的"積極數(shù)據(jù)"標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于CagriSema而言，已經(jīng)意味著25%的減重率--這一數(shù)字幾乎與減肥手術(shù)效果相媲美。而作為對(duì)比，Wegovy在其關(guān)鍵肥胖癥試驗(yàn)中的減重率為15%，而禮來(lái)的Zepbound在72周后的減重率則達(dá)到23%左右。

       如此高的期望不僅源于減肥藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的激烈，更反映了投資者"望山跑死馬"的心態(tài)，期望下一款藥物能超越前者，帶來(lái)更大的回報(bào)。分析師們已對(duì)此做出預(yù)測(cè)：如果CagriSema成功達(dá)到25%的減重目標(biāo)，諾和諾德的股價(jià)預(yù)計(jì)將上漲10%，而禮來(lái)的股價(jià)可能受蝴蝶效應(yīng)影響而下跌5%。然而，若CagriSema的減重效果沒(méi)有達(dá)到這個(gè)預(yù)期，諾和的股價(jià)可能暴跌10%-20%；而如果表現(xiàn)更差，諾和的市值恐將瞬間蒸發(fā)20%-30%。

       2.CagriSema困局：III期數(shù)據(jù)究竟成功還是不成功？

       事實(shí)正如投資者擔(dān)心的那樣，諾和諾德12月20日公布了人們翹首企盼的CagriSema的III期數(shù)據(jù)：減重率23%。雖然這個(gè)數(shù)據(jù)如果放在時(shí)間線的上游將是一個(gè)激動(dòng)人心的數(shù)據(jù)，但對(duì)于胃口已經(jīng)被Wegovy和Zepbound高高吊起的投資者們來(lái)說(shuō)，這個(gè)數(shù)據(jù)幾乎與失敗等同。于是諾和的股價(jià)在12月20日一開(kāi)盤(pán)便決絕地如同分析師們當(dāng)初的預(yù)測(cè)那樣暴跌20% (圖1)。

圖1. 諾和諾德股價(jià)在CagriSema III期數(shù)據(jù)公布前后走勢(shì)圖。（圖片來(lái)源：Nordnet）

       諾和諾德周五公布的數(shù)據(jù)顯示，在III期研究中，CagriSema治療組的患者在68周時(shí)平均減重20%（包括退出的患者）。如果只考慮堅(jiān)持治療的患者，減重比例達(dá)到23%。包括退出的患者在內(nèi)，單獨(dú)使用semaglutide的患者減重15%，使用cagrilintide的患者減重12%，而安慰劑組患者僅減重3%。在試驗(yàn)中，患者被允許調(diào)整劑量。68周時(shí)，CagriSema組有57%的患者使用最高劑量，而semaglutide組和cagrilintide組的這一比例分別為70%和83%。盡管聯(lián)合療法23%的結(jié)果已經(jīng)相當(dāng)不錯(cuò)，但卻沒(méi)有達(dá)到諾和諾德此前預(yù)計(jì)的25%的減重率。

       諾和諾德高層對(duì)于CagriSema的減重效果感到鼓舞，尤其是考慮到只有57%的受試者接受了最高劑量的事實(shí)。諾和諾德表示，CagriSema最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，且大多數(shù)為輕度至中度，并隨著時(shí)間的推移有所減輕，這與GLP-1藥物類(lèi)別中的其他治療反應(yīng)相似。他們計(jì)劃進(jìn)一步探索CagriSema的額外減重潛力。CagriSema未來(lái)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括一個(gè)為期兩年的延長(zhǎng)期，在此階段，參與者將不接受任何治療，諾和諾德計(jì)劃研究CagriSema的效果能持續(xù)多久。

       3.CagriSema遭受質(zhì)疑，諾和何去何從？

       隨著競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，尤其是禮來(lái)等公司快速開(kāi)發(fā)出具有良好減重效果的新藥物，諾和諾德正面臨日益加劇的壓力，因此CagriSema肩負(fù)了他們最大的期望。諾和諾德正在進(jìn)行一項(xiàng)與Zepbound的頭對(duì)頭試驗(yàn)。分析師指出，這表明諾和諾德可能認(rèn)為CagriSema有望成為比Zepbound更有效的產(chǎn)品。

       CagriSema在公布III期結(jié)果之前，諾和諾德就已經(jīng)處在了極大的壓力之下，這一點(diǎn)從他們低迷的股價(jià)走勢(shì)就可窺見(jiàn)一斑。面臨極大壓力的諾和諾德需要證明 CagriSema將成為下一款令人高山仰止的重磅炸彈減肥藥?？紤]到禮來(lái)在諾和公布CagriSema III期數(shù)據(jù)之前就已經(jīng)向公眾展示了他們的Zepbound在一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)中優(yōu)于Wegovy的最新結(jié)果，諾和對(duì)CagriSema扳回一城的期待就已經(jīng)拉滿。投資者希望CagriSema能展現(xiàn)出顯著優(yōu)于Zepbound的減重成績(jī)，但20-23%的結(jié)果相對(duì)于Zepbound來(lái)說(shuō)幾乎沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，況且禮來(lái)管線中號(hào)稱3G減肥藥的retatrutide已經(jīng)在其II期研究中取得了24%的減重效果，他們的管線中還有一款小分子GLP-1減肥藥orforglipron。

       諾和諾德這邊，CB1受體抑制劑減肥候選藥monlunabant在IIa期試驗(yàn)中的表現(xiàn)不慍不火，10 mg最低劑量16周的平均減重率為6.4%（安慰劑組0.6%），20和50 mg的試驗(yàn)也在進(jìn)行之中，諾和這項(xiàng)去年以11億美元從Inversago Pharmaceuticals收購(gòu)的項(xiàng)目的期待是"恰當(dāng)時(shí)間"的15%減重率。

       4.CagriSema對(duì)于胰淀素類(lèi)似物集團(tuán)影響幾何？

       CagriSema的"偶失龍頭望"，對(duì)于其有效組分之一的cagrilintide背后的胰淀素類(lèi)似物的減肥藥候選物集團(tuán)將產(chǎn)生怎樣的影響？

       在減肥藥物開(kāi)發(fā)的征途上，很多制藥公司選擇了胰淀素受體作為開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。一些開(kāi)發(fā)商表示，胰淀素類(lèi)似物藥物不僅可以顯著減輕體重，而且與 GLP-1 類(lèi)藥物相比，惡心和嘔吐的發(fā)生率也更低。胰淀素類(lèi)似物的藥物非專(zhuān)有名大多數(shù)是以lintide作為結(jié)尾的，例如阿斯利康已經(jīng)上市的2型糖尿病多肽藥物pramlintide，諾和諾德的cagrilintide，以及Zealand Pharma的petrelintide。禮來(lái)也在針對(duì)胰淀素類(lèi)似物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

       目前胰淀素類(lèi)似物減肥后選藥中最令人關(guān)注的是Zealand Pharma的petrelintide。今年6 月，Zealand Pharma公布了 petrelintide的 Ib 期頂線結(jié)果，在 16 周劑量后，平均體重減輕高達(dá) 8.6%（經(jīng)安慰劑調(diào)整后為 6.9%）。這個(gè)結(jié)果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類(lèi)似物候選藥物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中實(shí)現(xiàn)了 5.0% 的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢(shì)在于其在最高測(cè)試劑量下仍可耐受，在安全性表現(xiàn)方面遠(yuǎn)高于 cagrilintide 的研究結(jié)果。美國(guó)銀行分析師在Zealand Pharma公布三季度財(cái)報(bào)的同一天表示，他們預(yù)計(jì)petrelintide將主要用于 GLP-1 不耐受或失敗市場(chǎng)（約占 20% 的患者），并預(yù)計(jì)其年銷(xiāo)售額將達(dá)到 80 億美元的峰值。

       CagriSema的III期臨床讀數(shù)令petrelintide殃及池魚(yú)，使一部分人懷疑其作為胰淀素類(lèi)似物的減重潛力，這一點(diǎn)從Zealand Pharma的股價(jià)同樣在12月20日這一天暴跌（后又發(fā)生了回彈，Zealand股價(jià)暴跌背后的主要原因應(yīng)該是他們的針對(duì)短腸綜合癥的GLP-2藥物glepaglutide的NDA申請(qǐng)被FDA拒絕）可見(jiàn)一斑（圖2）。然而Zealand Pharma的首席執(zhí)行官Adam Steensberg 在接受采訪時(shí)表示，他仍然相信胰淀素類(lèi)似物的策略，并對(duì) CagriSema 數(shù)據(jù)感到鼓舞。

圖2. Zealand Pharma股價(jià)最近走勢(shì)圖。（圖片來(lái)源：Nordnet）

       在CagriSema的試驗(yàn)中，僅服用cagrilintide的患者體重減輕了 12%。Steensberg 估計(jì)，petrelintide 對(duì)胰淀素受體的活性比cagrilintide高 9 倍，因此可以減輕更多體重。他表示，CagriSema 的結(jié)果證實(shí)了 Zealand 針對(duì)petrelintide 設(shè)定15% 至 20% 的長(zhǎng)期減重率目標(biāo)的合理性。此外，在cagrilintide組中，83% 的患者服用最高劑量，而semaglutide組為 70%，CagriSema 組為 57%。Steensberg 說(shuō)，這表明患者最能耐受cagrilintide，這同樣支持 了Zealand 的觀點(diǎn)，即針對(duì)胰淀素受體開(kāi)發(fā)的減肥藥可以減少胃腸道副作用。

       5.藥物開(kāi)發(fā)與華爾街，哪個(gè)才是修羅場(chǎng)？

       CagriSema試驗(yàn)"叫好不叫座"的現(xiàn)象同時(shí)表明了投資者在針對(duì)減肥藥投資過(guò)程中的浮躁心態(tài)，23%的減重率在世亦時(shí)移的情況下竟然成為了諾和諾德股價(jià)暴跌的因素，這在幾年前是不可想象的情況。股票的大幅波動(dòng)表明投資者是多么關(guān)心 CagriSema 能否實(shí)現(xiàn)至少 25% 的減肥目標(biāo)。但一些分析師質(zhì)疑這些預(yù)期是否符合患者的實(shí)際需要，在現(xiàn)有減重率已經(jīng)逼近手術(shù)減肥效果的情況下，單純地追求個(gè)位數(shù)的增長(zhǎng)效果是否合理。瑞穗分析師Holz表示，已上市的減肥藥對(duì)于絕大多數(shù)的患者來(lái)說(shuō)已經(jīng)足夠好了，并且懷疑正在開(kāi)發(fā)的下一代減肥藥是否真的有更大的用途。Holz認(rèn)為，CagriSema的結(jié)果警示人們，必須降低對(duì)新肥胖候選藥物減肥水平的預(yù)期。下一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域應(yīng)該是圍繞開(kāi)發(fā)更耐受、副作用更小的減肥藥物，以及可以輕松大規(guī)模生產(chǎn)的口服治療藥物展開(kāi)。

       多倫多大學(xué)教授Dan Drucker也認(rèn)為，CagriSema 等新療法在現(xiàn)實(shí)世界中幫助患者的潛力與投資者對(duì)它們的看法之間存在脫節(jié)。Drucker明心見(jiàn)性地表示，"這些藥物仍然非常好，只是我們生活的世界被華爾街最大化追求減重率而驅(qū)動(dòng)。" Drucker還指出，減肥藥的實(shí)際貢獻(xiàn)不應(yīng)該狹隘地僅僅通過(guò)減重率來(lái)衡量，例如semaglutide對(duì)于預(yù)防心血管問(wèn)題的功效可能部分來(lái)自于與減重?zé)o關(guān)的機(jī)制。Druck教授稱，"我們的目標(biāo)是改善健康。有大量新證據(jù)表明，GLP-1 藥物改善健康的益處，包括減少心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡和腎臟疾病，這些與減肥基本無(wú)關(guān)。因此，我們對(duì) 25%、23% 和 22% 減重率的另眼相看可能在改善健康的背景下沒(méi)有意義。"

       CagriSema"功成而弗居"的現(xiàn)象意味著，人們可能生活在兩個(gè)并行的世界之中，一個(gè)由科學(xué)引領(lǐng)，而另一個(gè)則由資本驅(qū)動(dòng)。

       Ref.

       Chen, E. Next-gen obesity treatment from Novo Nordisk misses mark in pivotal trial. STAT. 20. 12. 2024.

       Armstrong, A. Novo's Next-Gen CB1 Drug Leads to Weight Loss in Phase II, but Neuropsychiatric Events Reported. Biospace. 20. 09. 2024.

       Chen, E. Novo's new obesity drug shows modest results, raises concerns of psychiatric side effects. STAT. 20. 09. 2024.

       Chen, E. What Novo Nordisk's disappointing trial results mean for the obesity drug market. STAT. 20. 12. 2024.