如日中天的PD-1抑制劑行至水窮處了嗎？

       在腫瘤學領(lǐng)域，Opdivo和Keytruda作為PD-1抑制劑的免疫治療核心藥物，已經(jīng)為多種癌癥患者帶來了顯著的生存獲益。Keytruda和Opdivo憑借其卓越的療效和廣泛的適應(yīng)癥，已在全球腫瘤學市場中占據(jù)了極為重要地位。它們的市場表現(xiàn)不僅鞏固了其作為免疫治療領(lǐng)軍藥物的崇高地位，也證明了PD-1抑制劑在癌癥治療中的核心作用。在2024年第二季度，Keytruda和Opdivo分別收獲了72.7億23.9億美元的銷售業(yè)績，排在腫瘤學藥物的第一和第三位（排在第二的是強生/Genmab的多發(fā)性骨髓瘤藥物Darzalex，28.8億美元）。圖1 顯示了獲得FDA批準上市的10款PD-1抑制劑腫瘤學產(chǎn)品2023年銷售額與適應(yīng)癥數(shù)量。

       圖1. 獲得FDA批準的PD-1抑制劑腫瘤學藥物2023年銷售額及獲批適應(yīng)癥對比。

（注：Loqtorzi與Tevimbra分別于2022和2023年獲批，無2023年銷售額數(shù)據(jù)）

       盡管PD-1抑制劑依然是腫瘤免疫療法的重要支柱，但隨著科學研究的不斷進展，一系列新型藥物正在為患者提供更多的治療選擇。這些創(chuàng)新療法展現(xiàn)出獨特的機制和潛力，與PD-1抑制劑形成互補，為癌癥治療打開了新的大門，也讓我們看到了未來腫瘤治療更加多樣化的可能性。

       1.超越PD-1抑制劑的新型療法

       檢查點抑制劑已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但依然會面臨無能無力的案例和患者。有些患者接受了PD-1抑制劑藥物，但病情仍然進展。對于PD-1身后留下的這些空白，Replimune公司相信，他們的癌癥疫苗RP1（vusolimogene oderparepvec）有望成為對PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的黑色素瘤患者的首選方案，他們發(fā)布的IGNYTE試驗數(shù)據(jù)也令人印象深刻。

       RP1 是一種基于 HSV-1 （單純皰疹病毒1）基因改造的溶瘤免疫療法。RP1可以選擇性地感染并殺死癌細胞，而不會對正常細胞造成嚴重損害。在感染癌細胞后，RP1會復(fù)制并破壞這些細胞，釋放出腫瘤抗原。RP1不僅直接殺死癌細胞，還通過釋放的腫瘤抗原激活患者的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生對腫瘤的全身性免疫反應(yīng)。這種免疫激活類似于疫苗作用，幫助身體識別并攻擊其他癌細胞。除此之外，RP1還表達 GM-CSF（細胞-巨噬細胞集落刺激因子） 和融合蛋白。GM-CSF可以刺激免疫系統(tǒng)中的抗腫瘤細胞（如樹突狀細胞和巨噬細胞），增強它們對癌細胞的識別和殺傷能力。通過增強對腫瘤抗原的展示，GM-CSF使得癌細胞死亡更具免疫原性，有助于激發(fā)更強的免疫反應(yīng)。GM-CSF的表達還可以增強局部和全身的免疫反應(yīng)，促使免疫系統(tǒng)識別和攻擊遠處的腫瘤病灶。不僅如此，RP1表達的編碼的 GALV-GP R 蛋白可增強病毒的腫瘤殺傷能力并增加免疫原性細胞死亡。也就是說，RP1不僅利用HSV-1的溶瘤特性直接攻擊癌細胞，還通過GM-CSF的免疫增強作用激發(fā)全面的免疫反應(yīng)，從而提高對癌癥的治療效果。

       RP1疫苗的臨床數(shù)據(jù)來自IGNYTE實體瘤試驗中的140名黑色素瘤患者?；颊咴诮邮苤辽賰蓚€月的抗PD-1治療（可能合并抗CTLA-4藥物）后病情惡化。大多數(shù)患者接受過一線（45.7%）或兩線（18.6%）治療。56.4%的患者PD-L1表達低于1%，65.7%的患者對PD-1藥物存在初始耐藥性，這種現(xiàn)象可能真正反映了現(xiàn)實世界中的后期黑色素瘤患者群體。

       Replimune在6月披露，RP1聯(lián)合BMS的PD-1藥物Opdivo（nivolumab）在使用一年后取得了33.6%的總體應(yīng)答率。這表明這種聯(lián)合療法已經(jīng)略微優(yōu)于這個領(lǐng)域已獲批的創(chuàng)新療法，Iovance Biotherapeutics公司的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）。Amtagvi在II期C-144-01試驗中達到了32.9%的總體應(yīng)答率 (根據(jù)RECIST 1.1)，促使FDA于2023年2月授予其治療PD-1療法失敗的黑色素瘤的加速批準。Amtagvi因此成為在PD-1療法失效后的黑色素瘤治療中一種重要的替代方案，專為應(yīng)對對現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生耐藥的晚期患者群體。如今RP1聯(lián)合Opdivo給出了優(yōu)于Amtagvi的數(shù)據(jù)，可謂在PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上邁出的重要一步，也可被視為PD-1聯(lián)合療法的重要突破。在安全性方面，RP1療法總體耐受性良好，只有12.8%的患者出現(xiàn)了3-4級不良事件。4級不良事件包括各一例的脂肪酶升高、細胞因子釋放綜合征、心肌炎、肝細胞溶解和脾破裂。未報告死亡病例，這一點再次讓RP1優(yōu)于Amtagvi，后者帶有一項治療相關(guān)死亡的黑框警告，同時伴有長期的嚴重血細胞減少癥、嚴重感染以及心肺和腎功能障礙。

       Replimune計劃在今年年底遞交RP1的BLA申請，爭取FDA的加速批準。與此同時，他們已經(jīng)展開了一項黑色素瘤試驗IGNYTE-3的驗證性試驗的患者招募，并于8月13日為第一名受試者進行了注射，進一步評估 RP1 和Opdivo的聯(lián)合療法對于PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療后病情進展的晚期黑色素瘤患者的作用。

       2.源于PD-1但超越PD-1的雙特異性抗體

       不同于PD-1的聯(lián)合療法，PD-1抑制劑在雙特異性抗體的道路上也展現(xiàn)出了突破樊籠的趨勢。Summit Therapeutics和Akeso Inc.的雙特異性抗體ivonescimab的二期臨床試驗中取得了顯著成果，而且直接向藥王Keytruda發(fā)起了挑戰(zhàn)。

       Ivonescimab這種雙特異性抗體同時靶向PD-1和VEGF，在頭頸癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌患者中表現(xiàn)出了強大的療效。2024年9月16日，Akeso在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）年會上展示了ivonescimab的二期研究數(shù)據(jù)，涉及ivonescimab與化療聯(lián)合使用，或與CD47抗體ligufalimab聯(lián)合使用的效果，針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）和三陰性乳腺癌（TNBC），且均為一線治療。

       Ivonescimab更令人側(cè)目的是在其III期HARMONi-2研究中，ivonescimab顯示出了優(yōu)于Keytruda單藥的明顯優(yōu)勢。這項中國的臨床研究顯示，ivonescimab在PD-L1陽性患者中將疾病進展或死亡的風險降低了49%，實現(xiàn)了Keytruda競爭對手在治療晚期非小細胞肺癌的首線治療中的首次超越。HARMONi-2研究顯示ivonescimab在四個主要亞型中，包括PD-L1低、PD-L1高、鱗狀和非鱗狀患者中都優(yōu)于Keytruda。

       在近九個月的中位隨訪后，ivonescimab 治療的患者的中位無進展生存期為 11.14 個月，而 Keytruda 組僅為 5.82 個月。與 Keytruda 相比，ivonescimab 將疾病進展或死亡的風險降低了近 50%，這一效果在統(tǒng)計上具有顯著意義，p 值小于 0.0001。這一發(fā)現(xiàn)也在各種亞組分析中得到了驗證，包括高低 PD-L1 蛋白表達水平的患者，以及鱗狀和非鱗狀疾病組。在關(guān)鍵的次要終點方面，ivonescimab 同樣超越了 Keytruda。Ivonescimab 治療的患者整體反應(yīng)率為 50%，而 Keytruda 組為 38.5%。疾病控制率在這兩個治療組分別為 89.9% 和 70.5%。

       Ivonescimab的挑戰(zhàn)在于Summit需要將這些數(shù)據(jù)結(jié)果與全球研究結(jié)果相匹配。公司已計劃開展全球III期研究，以獲得美國、歐洲及其他關(guān)鍵國際市場的批準。考慮到 Keytruda 預(yù)計在 2028 年面臨專利懸崖，默沙東認為ivonescimab 對 Keytruda的影響可能不會太大。

       Ivonescimab已經(jīng)獲得在中國的首 個批準，作為EGFR突變NSCLC的二線治療。它的HARMONi-3研究將ivonescimab與化療聯(lián)合使用，并與Keytruda加化療進行頭對頭比較，但僅限于鱗狀NSCLC患者，這些患者占總數(shù)的25-30%，這是因為他們相對于非鱗狀患者具有更大的未滿足需求。

       在公布結(jié)果之后，分析師上調(diào)了ivonescimab的批準概率，并提高了其銷售預(yù)測，預(yù)計在HNSCC (頭頸部鱗狀細胞癌) 中的銷售峰值可達22億美元，到2040年所有適應(yīng)癥的總銷售峰值為157億美元。

       Ivonescimab在與Keytruda比較時表現(xiàn)出的優(yōu)異效果，可能會對PD-1免疫檢查點抑制劑領(lǐng)域產(chǎn)生深遠的影響。Ivonescimab展示了其作為PD-1和VEGF雙特異性抗體的潛力，特別是在非小細胞肺癌（NSCLC）中的應(yīng)用。這種雙重作用機制可能使ivonescimab在治療效果上超越了單一針對PD-1的藥物。這一突破表明，單純的PD-1抑制可能不足以完全發(fā)揮免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力， 在某些情況下，結(jié)合其他機制的抑制可能更有效。這可能會推動對現(xiàn)有PD-1抑制劑的改進，或激勵開發(fā)新的藥物，結(jié)合不同的靶點以增強治療效果。

       3.PD-1抑制劑的“自我救贖”

       作為PD-1抑制劑元老，阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）也在近期實現(xiàn)了“自我救贖”，在通往膀胱癌市場的道路上跌倒后重新站起。

       2017年，Imfinzi憑借I/II期研究獲得了FDA針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的首次加速批準，但接下來在2020年的III期驗證性試驗DANUBE中失敗，導(dǎo)致阿斯利康于2021年撤回了針對該適應(yīng)癥的申請。與此同時，競爭對手的檢查點抑制劑Keytruda和Opdivo在膀胱癌領(lǐng)域已經(jīng)搶占了市場，顯示了在膀胱癌高風險復(fù)發(fā)患者的輔助治療中提高無病生存期的益處。

       卷土重來的阿斯利康在6月底宣布了Imfinzi的NIAGARA試驗的無事件生存期和總體生存期的頂線數(shù)據(jù)。該研究中，患者在根治性膀胱切除術(shù)前接受了Imfinzi與化療的聯(lián)合治療，手術(shù)后又接受了Imfinzi作為輔助治療，與新輔助（即手術(shù)前）化療加手術(shù)對比，在約1000名肌肉侵襲性膀胱癌患者中進行研究。阿斯利康在ESMO 24會議上表示，圍手術(shù)期使用Imfinzi相較于新輔助化療，在疾病進展、復(fù)發(fā)、未接受手術(shù)或死亡的風險上減少了32%。在關(guān)鍵的次要終點總體生存期方面，相比于新輔助化療與根治性膀胱切除術(shù)的組合，圍手術(shù)期使用Imfinzi減少了25%的死亡風險。

       4.PD-1百尺竿頭的自我突破

       創(chuàng)造出腫瘤學奇跡的PD-1抑制劑還遠未到“行至水窮處，坐看云起時”的階段，仍然有著不少可以開拓創(chuàng)新的領(lǐng)域。阿斯利康的PD-1抑制劑Zynyz（retifanlimab）就在罕見癌癥——不可切除的晚期鱗狀細胞肛管癌（SCAC）上實現(xiàn)了突破。

       根據(jù)阿斯利康在ESMO 24上公布的第3期POD1UM-303試驗結(jié)果，Zynyz聯(lián)合化療將先前未治療的不可切除的晚期鱗狀細胞肛管癌患者的進展或死亡風險降低了37%，相比單獨化療，Zynyz聯(lián)合化療顯著改善了患者的生存狀況。值得注意的是，2021 年 10 月，Incyte 曾經(jīng)撤回了Zynyz 用于肛門癌化療后二線治療的BLA申請，主要原因是因腫瘤反應(yīng)率低和一些與疾病進展無關(guān)的患者死亡，此番重裝上陣也是對這個罕見腫瘤學領(lǐng)域鍥而不舍的回報。

       肛門癌從財務(wù)角度看并不是一個大的腫瘤市場。Zynyz的目標患者群體在美國和歐洲每年約有1萬個新診斷病例。Incyte計劃在年底前向FDA申請Zynyz的批準，使其有望成為首 個用于一線肛門癌治療的PD-1抑制劑。這使得Zynyz在小眾適應(yīng)癥中可能會為Incyte帶來一些回報。

       Zynyz去年通過FDA批準進入市場，用于默克爾細胞癌（另一種罕見的癌癥類型）。此外，Incyte還宣布Zynyz在POD1UM-304試驗中與化療聯(lián)合用于一線非小細胞肺癌（NSCLC）的結(jié)果積極。

       5.聯(lián)合療法，PD-1抑制劑的新天地

       PD-1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細胞的抗腫瘤活性，已經(jīng)在多種腫瘤類型中顯示出顯著療效。然而，盡管PD-1抑制劑在某些患者中表現(xiàn)出長期的抗腫瘤效果，但許多患者對單藥治療無反應(yīng)，或者治療后產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員和制藥公司越來越多地探索PD-1抑制劑與其他治療手段的聯(lián)合療法，以擴大其適用范圍、提高治療效果并克服耐藥性。

       例如藥王Keytruda在2014年首次獲批后的第七次FDA批準就開始了聯(lián)合療法（2017年，轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線聯(lián)合療法），之后又陸續(xù)獲得了17項FDA批準的聯(lián)合療法，其聯(lián)合對象包括卡鉑和紫杉醇（2024年6月17日，原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌）、放化療（2024年1月12日， 宮頸癌）、Padcev (enfortumab vedotin-ejfv，抗體藥物偶聯(lián)物，2023年12月15日，晚期膀胱癌) 、吉西他濱和順鉑（2023年11月1日，局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌）等。

       默沙東在ESMO 24上公布的最新Keytruda臨床數(shù)據(jù)同樣是聯(lián)合療法。在Keytruda的KEYNOTE-A18 III期試驗中共招募了1060名新診斷的高危局部晚期宮頸癌女性，接受了Keytruda聯(lián)合放化療的治療。FDA已于今年1月機遇第一次中期分析的結(jié)果批準了Keytruda/CRT（放化療）組合用于III-IVA期宮頸癌女性的治療，此次公布的是第二次中期分析的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過中位隨訪29.9個月后，Keytruda/CRT組36個月的OS率為82.6%，而單純CRT組為74.8%。除此之外，默沙東還公布了Keytruda聯(lián)合放化療治療三陰乳腺癌（TNBC）的KEYNOTE-522 III期試驗的OS數(shù)據(jù)。在中位隨訪75.1個月后，Keytruda方案使患者的死亡風險降低了34%，與安慰劑加化療并術(shù)后維持安慰劑治療相比，Keytruda組五年OS率為86.6%，而對照組為81.7%。

       Keytruda不斷開拓聯(lián)合療法應(yīng)用的努力代表著PD-1未來的發(fā)展方向，這種趨勢主要來自于以下考量：

      ●增強抗腫瘤反應(yīng)：聯(lián)合療法可以通過多種機制增強免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊。例如，PD-1抑制劑與化療、放療或其他靶向藥物的聯(lián)合使用，可以通過刺激腫瘤抗原的釋放或改變腫瘤微環(huán)境，進一步激活免疫反應(yīng)。

      ●克服免疫逃逸：單獨使用PD-1抑制劑時，某些腫瘤會通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)的識別或抑制免疫系統(tǒng)的活性。聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4抑制劑）或其他類型的免疫療法（如溶瘤病毒、CAR-T細胞療法等），可以封鎖更多的腫瘤逃逸機制，從而提高免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。

      ●擴大適應(yīng)癥范圍：PD-1抑制劑對不同腫瘤的敏感性不同，通過聯(lián)合其他療法，可以擴大PD-1抑制劑的適用范圍。例如，某些腫瘤對PD-1單藥治療不敏感，但通過聯(lián)合化療、放療或血管生成抑制劑，可以提高對PD-1抑制劑的敏感性。

      ●減少耐藥性：許多患者在接受PD-1抑制劑治療后會產(chǎn)生耐藥性。通過聯(lián)合其他治療手段，能夠延緩或預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生。例如，抗血管生成藥物與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用可以改變腫瘤微環(huán)境，使其更適合T細胞滲透和殺傷，從而克服耐藥性。

      ●改善療效和生存期：越來越多的臨床試驗證明，聯(lián)合療法比單藥療法在多個癌種中的療效更佳。例如，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合使用，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中已顯示出顯著的生存期延長和病情控制率提高。

       PD-1抑制劑與其他療法的聯(lián)合為抗腫瘤治療開辟了新的天地，提供了更多的治療選擇，并有望克服單藥治療的局限性，使更多患者從中獲益。這種組合策略在未來腫瘤治療中將具有重要地位。

       以Keytruda和Opdivo為代表的PD-1抑制劑在腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著成果，成功改變了多種癌癥的治療格局。然而，PD-1療法的發(fā)展?jié)摿σ廊痪薮蟆Ｊ紫?，PD-1抑制劑的適應(yīng)癥有望進一步擴展，更多癌種和更早期的腫瘤患者可能從中獲益。其次，PD-1抑制劑與其他新型療法的聯(lián)合使用，如與細胞治療、腫瘤疫苗或其他免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用，有可能提升療效，克服耐藥性。此外，生物標志物的不斷優(yōu)化將幫助更精準地篩選受益患者，提升個體化治療效果。隨著技術(shù)和研究的進步，PD-1抑制劑在治療復(fù)雜腫瘤中的作用將更加廣泛，未來的發(fā)展空間依然廣闊。

       Ref.

       Sava, J. RP1 Plus Nivolumab Demonstrates Durable Antitumor Activity in Advanced Melanoma. OncLive. 15. 09. 2024.

       Cairns, E. ESMO 24: Replimune’s Cancer Vaccine Succeeds In PD-1 Failures. Scrip. 16. 09. 2024.

       Manalac, T. Summit Declares NSCLC Victory Over Keytruda, Analysts Advise Caution With China-Only Data. Biospace. 09. 09. 2024.

       Liu, A. ESMO: Even after unique trial win, Incyte CEO views PD-1 drug Zynyz as pipeline aide. Fierce Pharma. 14. 09. 2024.