當(dāng)追劇突然停更：輝瑞鐮狀細(xì)胞病藥物下架警示錄

       想象你正追著一部引人入勝的電視劇，情節(jié)逐漸推進(jìn)，關(guān)鍵人物的命運(yùn)正懸而未決。突然，劇集沒有任何預(yù)告便停止更新，讓觀眾陷入迷茫與不安。這種失落感，恰如鐮狀細(xì)胞病患者和醫(yī)生在輝瑞公司倉促撤回Oxbryta時(shí)的困惑與恐懼。然而，這并不僅僅是情節(jié)的中斷，更是患者生命線的突然切斷。由于藥物的突然下架，許多依賴治療的患者面臨貧血惡化甚至住院輸血的風(fēng)險(xiǎn)。這種撤市方式不僅撕裂了患者的治療過程，更帶來了直接的生命安全威脅。藥物撤市需要透明度，尤其在關(guān)乎患者生死的情況下，任何倉促的決定都可能對(duì)他們的健康構(gòu)成巨大危害。

       1.輝瑞鐮狀細(xì)胞病藥物撤市事發(fā)全過程

       Oxbryta于2019年得到FDA的加速批準(zhǔn)，并于2022年被輝瑞收購。輝瑞如今將Oxbryta下架的決定雖然不是無跡可尋，但也令眾多醫(yī)生與患者措手不及。

       今年7月， EMA開始審查Oxbryta，原因是兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了問題。根據(jù)EMA的說法，輝瑞在5月因潛在的安全問題停止了這兩項(xiàng)研究中的藥物給藥。在其中一項(xiàng)研究中（GBT 440-032），研究人員報(bào)告說Oxbryta組與安慰劑組之間的死亡人數(shù)存在“不平衡”。另一項(xiàng)研究（GBT 440-042）中的總死亡人數(shù)也引發(fā)了警告。

       第一項(xiàng)研究針對(duì)2至14歲的兒童進(jìn)行，絕大多數(shù)參與者來自撒哈拉以南非洲地區(qū)（該地區(qū)鐮狀細(xì)胞病尤其普遍）。研究者報(bào)告稱治療組中有8人死亡，而安慰劑組僅有2人死亡，所有死亡均發(fā)生在撒哈拉以南非洲的研究點(diǎn)。歐洲官員表示，治療組中的大多數(shù)死亡似乎與感染有關(guān)，其中3人死于瘧疾，2人死于敗血癥。第二項(xiàng)研究針對(duì)12歲及以上的鐮狀細(xì)胞患者進(jìn)行，研究點(diǎn)設(shè)在肯尼亞、尼日利亞和巴西。截至7月，研究仍處于盲法階段，但報(bào)告的9例死亡中，有8例來自開放標(biāo)簽部分，即所有患者都在服用藥物的階段。4例死亡與瘧疾有關(guān)，瘧疾被認(rèn)定為死亡的原因或促成因素之一。

       EMA在7月表示，沒有明確證據(jù)表明Oxbryta導(dǎo)致了這些死亡事件。但EMA也指出，在Oxbryta的監(jiān)管審查期間曾有人擔(dān)憂它可能會(huì)抑制患者的免疫系統(tǒng)，因此這些新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步審查。EMA隨后安排了一個(gè)藥物監(jiān)督委員會(huì)的緊急會(huì)議來討論Oxbryta的新數(shù)據(jù)。而在會(huì)議開始前不到12小時(shí)，輝瑞便宣布將對(duì)Oxbryta進(jìn)行全球撤市并停止正在進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)。輝瑞稱，藥物的益處不再超過風(fēng)險(xiǎn)，原因是“需要進(jìn)一步評(píng)估的血管閉塞性危機(jī)和致命事件的不平衡”。血管閉塞性危機(jī)是鐮狀細(xì)胞患者經(jīng)歷的極端疼痛的緊急狀況。

       EMA委員會(huì)在9月26日表示，在審查的過程中建議暫停該藥物的使用，但鑒于輝瑞的行動(dòng)，這一建議已不再適用。EMA還在聲明中指出，服用該藥物的患者在服藥后出現(xiàn)的血管閉塞性危機(jī)的發(fā)生率高于服藥前。

       2.為什么說Oxbryta的批準(zhǔn)“充滿爭議”

       正如上文提及，EMA在批準(zhǔn)Oxbryta的過程中就有人質(zhì)疑其安全性。FDA的監(jiān)管審批同樣發(fā)現(xiàn)了類似的隱患。

       鐮狀細(xì)胞病主要影響的是血紅蛋白，血紅蛋白是將氧氣通過紅細(xì)胞輸送到全身的分子。鐮狀細(xì)胞病是一種遺傳性突變，導(dǎo)致血紅蛋白粘在一起，形成難以處理的纏結(jié)，將攜帶它的細(xì)胞從圓形的船狀變成狹長的狹窄結(jié)構(gòu)，因此得名“鐮狀細(xì)胞病”。Oxbryta被認(rèn)為能中斷這種粘連，提高健康血紅蛋白的水平，使其攜帶更多的氧氣。

       Oxbryta最終獲在2019年11月25日獲得了FDA的批準(zhǔn)，并于2021年12月17日獲得了FDA針對(duì)4歲以上患者的鐮狀細(xì)胞病的適應(yīng)癥擴(kuò)展sNDA批準(zhǔn)。然而，Oxbryta的批準(zhǔn)引發(fā)了很大的爭議。它似乎并未顯著減少患者疼痛，而這通常是作為FDA批準(zhǔn)鐮狀細(xì)胞藥物的終點(diǎn)。同時(shí)，Oxbryta也未在其最初開發(fā)商Global Blood Therapeutics（GBT）創(chuàng)建的患者自我報(bào)告結(jié)果工具上顯示出益處。

       盡管存在這些問題，GBT卻說服FDA給予其加速批準(zhǔn)，并以生物標(biāo)志物血紅蛋白的提升作為替代終點(diǎn)。然而許多專家并不同意這種解釋，他們認(rèn)為Oxbryta的臨床數(shù)據(jù)“并不令人信服”。一些臨床醫(yī)生報(bào)告說看到了一些好處，但不一定是直接的益處。他們反映，有些患者的血紅蛋白增加了一克，他們說感覺好多了。但也有一些患者的血紅蛋白增加了三到四克，進(jìn)入了正常范圍，但他們卻什么改善的感覺也沒有。關(guān)鍵的是，Oxbryta并不總是能夠有效地減少疼痛，而疼痛是導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞患者前往急診室的最大原因。其局限性使得Oxbryta從未成為鐮狀細(xì)胞治療的主流。約翰霍普金斯大學(xué)鐮狀細(xì)胞中心的年輕成人診所主任Lydia Pecker估計(jì)，她的中心每6到7個(gè)患者中只有約有1個(gè)被開處方使用Oxbryta。

       作為加速批準(zhǔn)批準(zhǔn)的一部分，GBT（以及隨后將其收購的輝瑞）被要求完成上市后驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，但這些研究尚未完成。

       3.突然撤回對(duì)于患者意味著什么

       輝瑞將Oxbryta的突然下架對(duì)于一直以來使用這些藥物的患者來說意味著進(jìn)退維谷的窘境：繼續(xù)服用Oxbryta可能會(huì)讓患者面臨風(fēng)險(xiǎn)，但突然停止藥物也可能讓患者面臨風(fēng)險(xiǎn)。目前最直接的問題是患者不得不被動(dòng)地戛然停止服用Oxbryta，而鐮狀細(xì)胞專家強(qiáng)調(diào)，藥物似乎應(yīng)該逐漸停用。突然結(jié)束治療可能導(dǎo)致貧血嚴(yán)重，以及急性溶血事件。血紅蛋白水平可能會(huì)急劇下降，導(dǎo)致突然的貧血，而貧血又可能引發(fā)嚴(yán)重的心血管問題。

       盡管醫(yī)生建議Oxbryta的服用者逐漸停藥，而不是突然停藥，但輝瑞并沒有做出這樣的建議。實(shí)際上，輝瑞對(duì)此沒有提出任何建議。醫(yī)生幾乎是在沒有指導(dǎo)的情況下開展了Oxbryta下架的危機(jī)管理。一些醫(yī)生建議患者每周減少一片藥片，意味著他們將從通常的每日三片逐漸減為每日兩片，再到一片，直到完全停藥。其他醫(yī)生則對(duì)逐步停藥并不確定。

       盡管屬于個(gè)例，但是的確發(fā)生過患者停藥導(dǎo)致嚴(yán)重后果的案例。2022年有一份病例報(bào)告顯示，患者出門時(shí)忘了帶Oxbryta，結(jié)果出現(xiàn)了多臟器功能障礙，還有其他類似的個(gè)案。當(dāng)然也存在很多忘記服用藥物卻安然無恙的情況。目前很難說誰在突然停止藥物后病情是否會(huì)迅速惡化，畢竟這款藥物對(duì)于某些患者來說是有作用的，停藥的影響目前無法預(yù)測(cè)，而且是否選擇逐漸停藥也取決于患者手中是否還有這款藥物，因?yàn)樗幍暌呀?jīng)停止銷售了。

       更糟糕的是，這是近年來第二個(gè)引起負(fù)面關(guān)注的鐮狀細(xì)胞藥物。諾華的鐮狀細(xì)胞病單抗藥物Adakveo（crizanlizumab）的有條件批準(zhǔn)去年8月3日被EMA撤回，理由是臨床數(shù)據(jù)未能證明它能減少疼痛危象（稱為血管閉塞危象）。輸血可能對(duì)鐮狀細(xì)胞病有效，但有時(shí)會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。羥基脲對(duì)一些患者可能會(huì)產(chǎn)生過多的副作用，例如腿部潰瘍，使他們無法繼續(xù)服用。基因療法（例如Vertex的exa-cel）原則上可以是治愈，但并不是所有人都可以獲得或接受。

       輝瑞在一封電子郵件聲明中強(qiáng)調(diào)了其對(duì)鐮狀細(xì)胞病的持續(xù)承諾，并表示更多信息將會(huì)發(fā)布。輝瑞在電子郵件中稱，“我們將保持與患者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研究者和臨床醫(yī)生的溝通，告知Oxbryta的行動(dòng)和適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)步驟。目前，我們專注于分析數(shù)據(jù)，并將在未來分享更新的發(fā)布或公開時(shí)間。”但問題是，醫(yī)生和他們的患者現(xiàn)在就應(yīng)該得到這些信息。鐮狀細(xì)胞專家需要盡可能詳細(xì)的信息，了解發(fā)生的死亡情況，例如患者疾病的嚴(yán)重程度和他們的護(hù)理水平，以便理解問題出在哪里。但這些信息目前卻無從獲得。

       4.突然撤回對(duì)于FDA意味著什么

       FDA在過去經(jīng)歷了太多的藥品安全危機(jī)，從止痛藥 Vioxx （默沙東，2004年撤回）和減肥藥 Acomplia （2008年，賽諾菲）的撤回開始，F(xiàn)DA 一直處于藥物安全性撤回所導(dǎo)致的危機(jī)中心。值得注意的是，導(dǎo)致Oxbryta撤回的關(guān)鍵因素是EMA的數(shù)據(jù)審查。

       在過去幾年，F(xiàn)DA 一直面臨著政治壓力，要求其盡快批準(zhǔn)藥物。Oxbryta 的上市就是FDA通過加速批準(zhǔn)的途徑得以實(shí)現(xiàn)的。在輝瑞做出自愿撤回Oxbryta的決定之后，F(xiàn)DA表示正在對(duì) Oxbryta 進(jìn)行安全審查，包括獲批后進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及來自真實(shí)世界注冊(cè)研究和其自身不良事件數(shù)據(jù)庫的信息。FDA稱：“在這次安全審查結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA 將在必要時(shí)通報(bào)任何其他發(fā)現(xiàn)。”

       對(duì)于FDA來說，問題沒有通過自己來暴露，而是EMA的發(fā)現(xiàn)與輝瑞的自愿撤回，這凸顯了強(qiáng)大的上市后監(jiān)督系統(tǒng)的重要性。FDA 需要依靠持續(xù)的數(shù)據(jù)收集和分析來識(shí)別在批準(zhǔn)前的臨床試驗(yàn)期間可能未發(fā)現(xiàn)的潛在安全問題。

       此外，此次撤回引發(fā)了人們對(duì)加速審批途徑的質(zhì)疑。這可能會(huì)促使 FDA 重新評(píng)估收緊加速審批的要求，以確保藥物符合必要的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)。撤回 Oxbryta 的決定反映了一個(gè)動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估過程。FDA 必須不斷評(píng)估藥物的治療效益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在出現(xiàn)新數(shù)據(jù)時(shí)。此案例說明了平衡這些因素的復(fù)雜性以及 FDA 在保護(hù)患者安全方面的關(guān)鍵角色。

       在撤藥期間，與醫(yī)療保健提供者、患者和公眾的有效溝通至關(guān)重要。FDA 在傳播撤藥原因信息和提供替代治療指導(dǎo)方面的作用對(duì)于最大限度地減少對(duì)患者護(hù)理的干擾和維護(hù)公眾信心至關(guān)重要，人們還需要進(jìn)一步觀察FDA在這方面的表現(xiàn)。

       總之，Oxbryta 的撤藥對(duì) FDA 具有重大影響，凸顯了上市后監(jiān)測(cè)的重要性、持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估的必要性以及對(duì)未來監(jiān)管實(shí)踐的潛在影響。它強(qiáng)調(diào)了 FDA 致力于確保整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)藥物的安全性和有效性。

       5.啟示

       正如在一部引人入勝的電視劇中，觀眾期待著角色的命運(yùn)如何發(fā)展，卻在關(guān)鍵時(shí)刻遭遇了意外的停更，Oxbryta的突然撤回同樣讓患者和醫(yī)生感到困惑與恐懼。對(duì)于鐮狀細(xì)胞病患者來說，這不僅是治療選擇的中斷，更是對(duì)生命安全的威脅。特別是考慮到鐮狀細(xì)胞病患者的病理生理特征以及Oxbryta的安全性數(shù)據(jù)，無論它是否撤回，患者都可能陷入恐慌。

       在這一過程中，人們看到了藥物監(jiān)管的復(fù)雜性，以及患者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)透明度的迫切需求。Oxbryta的撤回可能與臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、長期療效評(píng)估等問題有關(guān)，表明在藥物上市后持續(xù)監(jiān)測(cè)的重要性。希望未來的藥物審批和撤回能夠更加謹(jǐn)慎、透明，以免重蹈覆轍，讓患者在醫(yī)療旅程中不再感到無助與迷茫。

       正如每部劇集都應(yīng)有一個(gè)圓滿的結(jié)局，患者們也理應(yīng)獲得安全和有效的治療，而不是在無盡的等待中失去希望。人們期待看到更加完善的藥物管理機(jī)制，以及在面對(duì)突發(fā)情況時(shí)，如何平衡患者的需求與藥品安全，以確保每一位患者都能在獲得治療的同時(shí)，享有應(yīng)有的保障。