阿斯利康創(chuàng)新藥物AZD5462片獲批中國(guó)臨床，治療心力衰竭

       一、前言

       2024年11月29日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）申報(bào)的1類新藥AZD5462片獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療心力衰竭。這是AZD5462片首次在中國(guó)獲批進(jìn)入臨床階段，標(biāo)志著阿斯利康在心力衰竭治療領(lǐng)域邁出了重要一步。AZD5462片是一款RXFP1激動(dòng)劑小分子藥物，目前在國(guó)際范圍內(nèi)正處于2期臨床研究階段。

       二、新藥研究歷程

       AZD5462片的研究歷程可以追溯到2013年，當(dāng)時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)35萬(wàn)多個(gè)化合物進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了化合物ML290。阿斯利康在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)近十年的優(yōu)化，最終開發(fā)出了AZD5462。這一研發(fā)過(guò)程充滿了挑戰(zhàn)與創(chuàng)新，涉及多個(gè)關(guān)鍵步驟和復(fù)雜的化學(xué)改造。

       首先，阿斯利康的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ML290進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以提高其對(duì)RXFP1受體的選擇性和活性。在這一過(guò)程中，他們嘗試了多種化學(xué)修飾，包括替換關(guān)鍵片段、引入羧酸基團(tuán)等，以改善藥物的溶解度和LogD值。經(jīng)過(guò)多次迭代，他們成功得到了AZ7976，這是一個(gè)具有高活性但代謝不穩(wěn)定、難溶的hRXFP1激動(dòng)劑。

       為了進(jìn)一步優(yōu)化AZ7976的性質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行改造，最終確定了臨床候選藥物AZD5462。這一改造的關(guān)鍵在于去除了SF5取代基，并將右側(cè)的苯環(huán)改成脂肪片段，從而進(jìn)一步減小了LogD值，提高了藥物的代謝穩(wěn)定性和溶解度。這些改造使得AZD5462在保留高活性的同時(shí)，具備了更好的成藥性。

       在AZD5462的研發(fā)過(guò)程中，阿斯利康的研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)其進(jìn)行了全面的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。他們發(fā)現(xiàn)，AZD5462能夠激活RXFP1受體，通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張機(jī)制、促進(jìn)心血管系統(tǒng)中的心臟保護(hù)和抗纖維化作用，對(duì)心臟和血管產(chǎn)生有益作用。這一發(fā)現(xiàn)為AZD5462在治療心力衰竭方面的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

       三、RXFP1激動(dòng)劑小分子藥物作用機(jī)制

       AZD5462片作為RXFP1激動(dòng)劑，其作用機(jī)制主要通過(guò)激活RXFP1受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。RXFP1是一種松弛素受體，在心臟、腎臟和血管等器官和組織中廣泛表達(dá)。松弛素是一種內(nèi)源性異二聚胰島素樣肽，在心血管系統(tǒng)中具有有益的生理作用，并且具有較好的安全性。AZD5462片通過(guò)模擬松弛素的作用，激活RXFP1受體，從而增強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張機(jī)制，促進(jìn)心血管系統(tǒng)中的心臟保護(hù)和抗纖維化作用。

       在競(jìng)品分析方面，目前市場(chǎng)上針對(duì)RXFP1受體的藥物并不多。其中，諾華開發(fā)的重組天然激素類似物Serelaxin是一款已上市的藥物，但其在心衰3期臨床中因未達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)而失敗，最終只能在俄羅斯上市。此外，Serelaxin的半衰期只有10分鐘，需要靜脈注射，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。另一款值得關(guān)注的競(jìng)品是禮來(lái)研發(fā)的LY3540378注射液（Volenrelaxin），這是一款長(zhǎng)效合成松弛素類似物，同樣作為RXFP1激動(dòng)劑發(fā)揮作用，被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭。目前，LY3540378正處于II期臨床試驗(yàn)階段，其療效和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

       與Serelaxin和LY3540378相比，AZD5462片具有顯著的優(yōu)勢(shì)。首先，AZD5462片是一款小分子藥物，具有更好的口服吸收和生物利用度，能夠提供更穩(wěn)定的藥物濃度和更長(zhǎng)的半衰期。其次，AZD5462片在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒(méi)有觀察到明顯的毒性反應(yīng)。

       四、新藥臨床數(shù)據(jù)

       AZD5462片的臨床數(shù)據(jù)為其在治療心力衰竭方面的應(yīng)用提供了有力的支持。在臨床前研究中，AZD5462片激活了與松弛素H2高度相似的一系列下游通路，并在食蟹猴心力衰竭模型中表現(xiàn)出顯著的治療效果。

       具體而言，在食蟹猴心力衰竭模型中，AZD5462片治療8周后，在第9周、第13周和第17周觀察到包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在內(nèi)的功能性心臟參數(shù)的顯著改善，而心率或平均動(dòng)脈血壓沒(méi)有變化。這一結(jié)果表明，AZD5462片能夠顯著改善心力衰竭患者的心臟功能，且對(duì)血壓和心率等生理指標(biāo)沒(méi)有不良影響。

       此外，AZD5462片在大鼠和食蟹猴中均表現(xiàn)出良好的耐受性，并已成功完成健康志愿者的I期安全性研究。這些研究結(jié)果表明，AZD5462片在人體內(nèi)同樣具有良好的安全性和耐受性，為其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了可靠的基礎(chǔ)。

       值得注意的是，阿斯利康正在開展AZD5462片的一項(xiàng)2b期臨床研究，評(píng)估該產(chǎn)品對(duì)慢性心力衰竭（HF）患者心功能的影響。該研究擬在國(guó)際范圍內(nèi)入組360名受試者，計(jì)劃于2025年11月完成。這一研究的開展將進(jìn)一步驗(yàn)證AZD5462片在治療心力衰竭方面的療效和安全性，為其未來(lái)的上市和臨床應(yīng)用提供有力的支持。

       五、市場(chǎng)價(jià)值

       AZD5462片作為阿斯利康研發(fā)的一款創(chuàng)新藥物，在治療心力衰竭方面具有顯著的市場(chǎng)價(jià)值。心力衰竭是一種嚴(yán)重的心血管疾病，全球范圍內(nèi)患者數(shù)量龐大，且缺乏有效的治療手段。AZD5462片的研發(fā)成功，為心力衰竭患者提供了新的治療選擇，有望顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。從市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，心力衰竭藥物市場(chǎng)具有巨大的潛力。隨著人口老齡化和心血管疾病發(fā)病率的增加，心力衰竭患者數(shù)量將持續(xù)增長(zhǎng)，對(duì)治療藥物的需求也將不斷增加。AZD5462片作為一款具有創(chuàng)新性和療效顯著的藥物，有望在未來(lái)占據(jù)一定的市場(chǎng)份額。

       此外，AZD5462片的研發(fā)成功也體現(xiàn)了阿斯利康在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實(shí)力。阿斯利康作為全球知名的制藥企業(yè)，擁有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力。AZD5462片的成功研發(fā)，不僅為阿斯利康帶來(lái)了新的增長(zhǎng)點(diǎn)，也為其在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域樹立了良好的品牌形象。

       結(jié)語(yǔ)

       阿斯利康創(chuàng)新藥物AZD5462片獲批中國(guó)臨床，為心力衰竭治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望和突破。這款藥物的研發(fā)成功，不僅體現(xiàn)了阿斯利康在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實(shí)力，也為患者提供了新的治療選擇。未來(lái)，隨著臨床研究的不斷深入和臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，AZD5462片有望成為心力衰竭治療領(lǐng)域的重要藥物之一，為全球患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。

       參考文獻(xiàn)

       1.中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)網(wǎng)站

       2.Granberg KL, et al. (2024) Discovery of Clinical Candidate AZD5462, a Selective Oral Allosteric RXFP1 Agonist for Treatment of Heart Failure. J Med Chem. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02184.