近日，國產(chǎn)制藥巨頭恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的降脂新藥SHR-1918首次啟動了III期臨床試驗，標志著這一創(chuàng)新藥物在研發(fā)進程中邁出了關鍵一步。SHR-1918是一款針對血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的單克隆抗體，旨在通過抑制ANGPTL3的活性，有效降低血清中的甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，為高脂血癥患者提供新的治療選擇。
ANGPTL3單抗研發(fā)現(xiàn)狀
血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）作為調節(jié)血脂代謝的重要因子，近年來在降脂藥物研發(fā)中備受關注。ANGPTL3主要通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和內皮脂肪酶（EL）的活性，影響甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的代謝，從而與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。因此，針對ANGPTL3的單克隆抗體藥物研發(fā)成為降脂領域的一大熱點。
目前，全球在研的ANGPTL3單抗僅有四款，其中再生元的依維蘇單抗（Evinacumab）在2021年獲得美國FDA批準，成為全球首個針對ANGPTL3功能的治療藥物，用于純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的治療。然而，該藥物尚未在中國上市，國內患者仍面臨治療選擇有限的困境。
恒瑞醫(yī)藥在多年持續(xù)研發(fā)投入的基礎上，圍繞ANGPTL3靶點進行了深入研究。SHR-1918不僅能夠有效抑制ANGPTL3的活性，降低血清中的TG和LDL-C水平，還具有良好的安全性和耐受性。與此同時，國內外眾多制藥企業(yè)也在積極布局ANGPTL3單抗藥物的研發(fā)。然而，由于ANGPTL3靶點的復雜性和藥物研發(fā)的高風險性，目前僅有少數(shù)幾款藥物進入臨床試驗階段。恒瑞醫(yī)藥的SHR-1918作為國內首個進入III期臨床的ANGPTL3單抗藥物，不僅在國內市場上占據(jù)領先地位，也在全球降脂藥物研發(fā)領域嶄露頭角。
恒瑞SHR-1918作用機制和特點
恒瑞SHR-1918作為一種全人源抗ANGPTL3單克隆抗體（IgG4亞型），其作用機制獨特且效果顯著。SHR-1918能夠與ANGPTL3的氨基端結構結合，阻斷ANGPTL3與脂蛋白脂肪酶（LPL）和內皮脂肪酶（EL）的相互作用，從而恢復LPL和EL的活性，達到降低循環(huán)中的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用。SHR-1918特點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，SHR-1918具有顯著的降脂效果。 臨床前動物模型研究表明，SHR-1918在降低LDL-C和TG水平方面表現(xiàn)出強大的療效，且降脂效果具有劑量依賴性。在健康受試者中的I期臨床試驗結果也顯示，SHR-1918單次皮下注射后能夠有效持久降低LDL-C和TG水平，且未出現(xiàn)嚴重不良事件。此外，SHR-1918還具有獨特的給藥方式和方便的劑型。SHR-1918采用皮下注射的給藥方式，避免了口服藥物可能帶來的胃腸道不適和肝臟首過效應等問題。同時，SHR-1918的劑型為注射液，規(guī)格為0.15g/支，方便患者使用和攜帶。SHR-1918在研發(fā)過程中還展現(xiàn)出了與其他降脂藥物的協(xié)同作用潛力。臨床前研究表明，SHR-1918與他汀類藥物等常用降脂藥物聯(lián)合使用時，能夠進一步增強降脂效果。
恒瑞SHR-1918 I期臨床數(shù)據(jù)
在 2024 歐洲心血管學會（ESC）年會上，SHR-1918 的 I 期臨床研究結果令人矚目。SHR-1918 在健康受試者中顯示出了良好的耐受性和藥代動力學特性。
安全性方面，在 100 至 1200mg 劑量范圍內，SHR-1918 表現(xiàn)出良好的耐受性，未出現(xiàn)嚴重不良事件或導致治療中斷的不良事件。這為后續(xù)的臨床研究和應用提供了堅實的安全保障。藥代動力學特性上，SHR-1918 皮下注射給藥后，隨著劑量的增加，血清中的藥物濃度相應上升，具有緩慢吸收和消除的特性。藥物達峰時間在 8.0 至 10.0 天內，藥物半衰期時間在 29.4 至 53.5 天。這樣的特性使得藥物在體內能夠持續(xù)發(fā)揮作用，為降低血脂水平提供了穩(wěn)定的藥物濃度。療效方面，與安慰劑相比，SHR-1918 在降低血清 LDL-C 和 TG 水平方面表現(xiàn)出顯著效果，并具有劑量依賴性。300mg 及以上劑量水平的 LDL-C 降低超過 30%，持續(xù) 64 天以上，最高達 49.1%；TG 降低超過 50%，持續(xù) 85 天以上，最高達 82.8%。
恒瑞SHR-1918價值和意義
恒瑞 SHR-1918 III 期臨床正式啟動，這是一項意義重大的研究。該研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，旨在評估對純合家族性高膽固醇血癥患者的 LDL-C 的降低作用。
此項研究設計嚴謹，通過對大量患者的隨機分組，確保了結果的可靠性和科學性。主要終點明確，即關注第 12 周患者的 LDL-C 水平相比于基線的百分比變化。
純合家族性高膽固醇血癥是一種罕見且嚴重的遺傳性疾病，患者由于低密度脂蛋白膽固醇受體的缺陷或缺失，導致 LDL-C 在血液中積累，增加心臟病和卒中的風險。目前可用的治療選擇雖然有多種，包括他汀類藥物、依折麥布、洛美他派、米泊美生、PCSK9 單抗和 evinacumab 等，但許多患者仍難以達到理想的血脂控制水平。恒瑞 SHR-1918 的 III 期臨床研究，為這些患者帶來了新的希望。
作為中國首個且唯一進入 III 期臨床的 ANGPTL3 靶向藥物，SHR-1918 有望在降脂領域取得重大突破。其通過抑制 ANGPTL3 的活性，降低血清中的甘油三酯和 LDL-C 水平，在前期的研究中已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的耐受性和藥代動力學特性，以及顯著的降脂效果。
結語
相信隨著 III 期臨床研究的深入開展，SHR-1918 將為高脂血癥患者提供更有效的治療手段，為我國降脂藥物研發(fā)帶來新的突破，也可能對整個降脂藥物市場的格局產(chǎn)生重要影響。
參考文獻
1、恒瑞醫(yī)藥官方網(wǎng)站
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