第一款T細(xì)胞受體療法獲批，CAR-T必將攻克實(shí)體瘤？

       Adaptimmune Therapeutics的T細(xì)胞受體療法（T cell receptor therapy，TCR）Tecelra（afamitresgene autoleucel，afami-cel）日前獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為了醫(yī)藥開發(fā)歷史上值得關(guān)注的里程碑事件。

       Tecelra針對(duì)的適應(yīng)癥滑膜肉瘤是一種發(fā)生在人體軟組織中的罕見癌癥。Tecelra的里程碑成就表現(xiàn)在：1）T細(xì)胞受體療法針對(duì)腫瘤學(xué)的成功；2）免疫療法針罕見肉瘤（實(shí)體瘤）疾病；3）對(duì)于CAR-T攻克實(shí)體瘤提供重要指導(dǎo)作用。

       1、T細(xì)胞受體療法

       下一代免疫療法對(duì)抗腫瘤學(xué)的技術(shù)平臺(tái)包括：自然殺傷細(xì)胞、腫瘤疫苗和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）等，如今這個(gè)行列又加入了T細(xì)胞受體療法（T cell receptor ，TCR療法）。

       TCR在某些方面與已經(jīng)呈現(xiàn)“大行其道”態(tài)勢(shì)的CAR-T療法具有類似性和關(guān)聯(lián)性。但是CAR-T仍在上下求索的實(shí)體瘤卻已經(jīng)成為了TCR的階下之囚。TCR的獲批，證明了這種技術(shù)有可能聚集并侵入難以治療的癌癥，包括實(shí)體瘤。這給與了CAR-T開發(fā)者極大的希望，它們未來可以顯著擴(kuò)大對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者群體。

       免疫療法利用免疫系統(tǒng)的力量來攻擊癌細(xì)胞，TCR則專門增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中的T 細(xì)胞。T細(xì)胞利用其表面受體檢測(cè)它們遇到的物質(zhì)是身體的一部分還是外來病原體，但癌細(xì)胞可能躲過這樣的檢測(cè)。針對(duì)這種問題，研究人員試圖找到幫助T細(xì)胞受體識(shí)別癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)片段（抗原）的方法。如果受體識(shí)別出這些片段，那么T細(xì)胞就會(huì)將其目標(biāo)識(shí)別為癌癥并觸發(fā)免疫反應(yīng)。

       TCR 比CAR-T更進(jìn)一步，可以通過結(jié)合那些也存在于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)片段來識(shí)別細(xì)胞內(nèi)癌癥蛋白質(zhì)，從而為它們提供更多的分子作為靶向。與CAR-T靶向的表面分子相比，這些抗原更有可能是癌細(xì)胞獨(dú)有的，這就意味著TCR療法脫靶的風(fēng)險(xiǎn)更小。除此之外，相對(duì)于CAR-T來說，TCR被耗竭的可能性就較低，這就為它們直搗癌細(xì)胞黃龍?zhí)峁┝吮憷菴AR-T發(fā)起更系統(tǒng)性的免疫攻擊。科學(xué)家們并不完全了解這種現(xiàn)象背后的機(jī)制，但認(rèn)為與細(xì)胞外部的蛋白質(zhì)片段很少有關(guān)。

       癌癥免疫療法的領(lǐng)袖一直在探索TCR療法，包括CAR-T先驅(qū)Kite（被吉利德收購）和Juno（被Celgene收購）。然而在Tecelra獲批之前，這些TCR努力都沒有獲得修成正果。

       2、Tecelra針對(duì)實(shí)體瘤獲得成功

       Adaptimmune在一系列癌癥中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，包括卵巢癌、頭頸癌和肉瘤，最終在16年的努力之后針對(duì)滑膜肉瘤獲得成功，得到了FDA的加速批準(zhǔn)，并且成為Adaptimmune的獲批資產(chǎn)。Tecelra也是十多年來滑膜肉瘤的第一個(gè)新療法。

       與CAR-T一樣，TCR每種治療方法都是個(gè)性化的，需要從患者身體中提取T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，使其表達(dá)所需的受體，然后重新輸注入患者體內(nèi)，這同樣是一個(gè)復(fù)雜的制造過程，并意味著高昂的標(biāo)簽價(jià)格。 一次性療法Tecelra 的標(biāo)價(jià)為 72.7萬美元。Tecelra也因此創(chuàng)造了美國所有癌癥細(xì)胞療法中最昂貴的單劑量標(biāo)價(jià)紀(jì)錄。Adaptimmune認(rèn)為，身披細(xì)胞療法和孤兒藥兩項(xiàng)屬性，Tecelra價(jià)格可謂合理。Adaptimmune需要四到六周的時(shí)間才能為每位患者定制治療。分析師預(yù)測(cè)，Tecelra峰值銷售額將超過1.7億美元。

       肉瘤是一種罕見的癌癥，據(jù)估計(jì)，美國每年有 1000 至 1300 人被診斷出患有滑膜肉瘤。這種癌癥經(jīng)常在人們 20 到40歲之間發(fā)作。滑膜肉瘤目前主要通過手術(shù)、放療和化療進(jìn)行治療。一旦癌癥擴(kuò)散（常見于肺部），通常將無法治愈。雖然近年來科學(xué)家們?cè)谟妹庖忒煼ㄖ委煵煌陌┌Y方面取得了長足的進(jìn)步，但將它們應(yīng)用于肉瘤卻一直是橫亙?cè)谌藗兠媲暗钠D巨挑戰(zhàn)。肉瘤是骨骼和軟組織的腫瘤，滑膜肉瘤尤其被認(rèn)為是“免疫惰性”的，這意味著沒有很多免疫細(xì)胞在這些腫瘤部位周圍存在，導(dǎo)致了此類腫瘤細(xì)胞可以“有恃無恐”地增長。“檢查點(diǎn)抑制劑并沒有對(duì)這種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效的影響。

       TCR為扭轉(zhuǎn)這一困局提供了希望。腫瘤細(xì)胞的一些蛋白質(zhì)片段能夠反映出細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白質(zhì)。TCR的機(jī)制是獲取患者自身的T細(xì)胞，并賦予它們識(shí)別這些蛋白質(zhì)片段（抗原）的能力，作為癌癥標(biāo)志物，然后將細(xì)胞遞送至腫瘤部位。在Tecelra的關(guān)鍵試驗(yàn)招募了已經(jīng)接受過至少一種化療的患者，大約43%接受治療的患者看到了反應(yīng)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間中位數(shù)約為6個(gè)月，他們的腫瘤縮小。這比在后期治療中使用的化學(xué)療法的反應(yīng)率要高得多，而且afami-cel也顯示出更長的反應(yīng)持久性。

       入組患者腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)MAGE-A4蛋白。Adaptimmune表示，大約30%的滑膜肉瘤患者符合此項(xiàng)要求，意味著每年可接受400名患者。美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，今年美國將有13590人被診斷出患有軟組織癌，使其成為最罕見的腫瘤類型之一。根據(jù)估算，這些腫瘤中約有 5% 至 10% 是滑膜肉瘤，這些肉瘤具有侵襲性。Adaptimmune的 數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)移性疾病患者的中位五年生存率約為 20%。

       Adaptimmune獲得的是FDA的加速批準(zhǔn)，這意味著他們必須在正在進(jìn)行的上市后驗(yàn)證性研究中確認(rèn)這些益處，以最終獲得全面批準(zhǔn)。Adaptimmune預(yù)計(jì)將在明年提交這些結(jié)果。無論如何，Tecelra的獲批標(biāo)志著細(xì)胞治療領(lǐng)域又向前邁進(jìn)了一步。此前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了六種針對(duì)癌癥的CAR-T療法，并在今年首次批準(zhǔn)了另一種TIC (腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞) 免疫細(xì)胞療法Amtagvi，針對(duì)黑色素瘤。Adaptimmune將Tecelra視為在其軟組織癌領(lǐng)域開展更大業(yè)務(wù)戰(zhàn)略的第一步。第二種療法lete-cel可能會(huì)在明年提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，用于治療兩種類型的肉瘤。Adaptimmune估計(jì)，這兩種療法加起來可以在美國的年銷售額達(dá)到4億美元的峰值。

       除了已獲得批準(zhǔn)的滑膜肉瘤之外，Tecelra還針對(duì)一系列腫瘤進(jìn)行研究，包括尿路上皮癌（膀胱）、黑色素瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）、食管、胃、滑膜肉瘤、粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 （MRCLS）、頭頸部癌等。

       同CAR-T療法一樣，Tecelra也帶有一個(gè)黑框警告。接受 Tecelra 治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征 （CRS），這是一種危險(xiǎn)的侵襲性免疫系統(tǒng)反應(yīng)，包括可能危及生命的反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)期間，在給藥Tecelra后觀察到CRS。

       3、TCR療法對(duì)于CAR-T的影響

       TCR 尋找細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，而不僅僅是細(xì)胞表面的靶標(biāo)。從理論上講，這一特征應(yīng)該幫助他們達(dá)到CAR-T難以治療的實(shí)體瘤。Tecelra的批準(zhǔn)證明了這一點(diǎn)，標(biāo)志著工程細(xì)胞療法首次被FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤。（Iovance Biotherapeutics最近批準(zhǔn)的黑色素瘤療法Amtagvi不依賴于與Tecelra相同的基因工程）。

圖1. 針對(duì)血癌和實(shí)體瘤的CAR-T研究數(shù)量逐年走勢(shì)圖（左），以及血癌和實(shí)體瘤CAR-T療法數(shù)量最多的五類適應(yīng)癥（右）。（圖片來源：Citeline, IQVIA）

       雖然CAR-T療法在獲批數(shù)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于TCR，但一直在努力尋求實(shí)體瘤方面的突破。獲得FDA批準(zhǔn)的CAT-T均針對(duì)血液癌，包括如B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

       CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域受挫的原因主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

       ·靶向腫瘤抗原和腫瘤異質(zhì)性：雖然血癌中存在靶點(diǎn)異質(zhì)性，但這些疾病更常傾向于表達(dá)單個(gè)標(biāo)志物（B細(xì)胞標(biāo)志物CD19）。實(shí)體瘤更常具有腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen， TAA），在腫瘤本身上高度表達(dá)，但在正常組織中也有較低水平的表達(dá)。此外，實(shí)體瘤在腫瘤類型（原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性）和患有相同癌癥的患者之間表現(xiàn)出TAA異質(zhì)性。因此設(shè)計(jì)出一款在實(shí)體瘤中靶向理想靶抗原的CAR-T細(xì)胞非常困難。

       ·腫瘤浸潤：確定理想的靶抗原是第一部分，一旦找到靶抗原，CAR-T細(xì)胞必須成功到達(dá)所需位點(diǎn)并浸潤腫瘤。CAR-T細(xì)胞用于全身給藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因此很容易接觸到靶點(diǎn)。相比之下，實(shí)體瘤CAR-T療法必須克服幾個(gè)阻礙CAR-T細(xì)胞穿透和歸巢的障礙，例如腫瘤基質(zhì)和異常脈管系統(tǒng)。

       ·腫瘤微環(huán)境 （TME）：一旦CAR-T細(xì)胞侵入內(nèi)皮屏障，它必須繼續(xù)存活并在險(xiǎn)惡的腫瘤微環(huán)境中持續(xù)存在。TME給CAR-T治療帶來了無數(shù)障礙，包括由抑制性細(xì)胞類型和髓源性抑制細(xì)胞組成的腫瘤基質(zhì)等。此外，成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤之間 TME 的組成存在差異，在開發(fā)治療方法時(shí)可能需要特別考慮。

       雖然TCR療法與CAR-T存在一些區(qū)別，但雙方之間無疑存在關(guān)聯(lián)性。在血液癌方面取得了重要突破之后，CAR-T療法明顯轉(zhuǎn)攻實(shí)體瘤，從歷史上看，超過 70% 的CAR-T試驗(yàn)都是針對(duì)血液癌癥的，然而，越來越多的 CAR-T 試驗(yàn)針對(duì)實(shí)體瘤。2023 年試驗(yàn)開始數(shù)量的CAR-T中有44%針對(duì)實(shí)體瘤，高于 2019 年的 26%（圖1）。CAR-T在實(shí)體瘤研究中僅占比20%，但針對(duì)實(shí)體瘤的 CAR-T 越來越多地涉及難以治療的癌癥，包括胃癌和胰腺癌。

       Tecelra的成功無疑會(huì)為CAR-T的實(shí)體瘤研究提供寶貴的借鑒和思路，相信針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法批準(zhǔn)即將到來。

       Ref.

       Fidler, B. First-of-its-kind cell therapy approved by FDA for rare soft tissue cancer. Biopharma Dive. 02. 08. 2024.

       Joseph, A. Seeking to unleash immunotherapies on solid tumors, biotech homes in on cell receptors. STAT. 09. 07. 2018.

       Joseph, A. FDA approves innovative T cell immunotherapy for rare soft-tissue cancer. STAT. 02. 08. 2024.

       Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024.

       Guzman, G. et al. CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Curr Oncol Rep. 2023 May; 25(5):479-489. doi: 10.1007/s11912-023-01380-x.