Adaptimmune Therapeutics的T細胞受體療法（T cell receptor therapy，TCR）Tecelra（afamitresgene autoleucel，afami-cel）日前獲得FDA的加速批準，成為了醫(yī)藥開發(fā)歷史上值得關注的里程碑事件。

       Tecelra針對的適應癥滑膜肉瘤是一種發(fā)生在人體軟組織中的罕見癌癥。Tecelra的里程碑成就表現在：1）T細胞受體療法針對腫瘤學的成功；2）免疫療法針罕見肉瘤（實體瘤）疾??；3）對于CAR-T攻克實體瘤提供重要指導作用。

       1、T細胞受體療法

       下一代免疫療法對抗腫瘤學的技術平臺包括：自然殺傷細胞、腫瘤疫苗和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等，如今這個行列又加入了T細胞受體療法（T cell receptor ，TCR療法）。

       TCR在某些方面與已經呈現“大行其道”態(tài)勢的CAR-T療法具有類似性和關聯性。但是CAR-T仍在上下求索的實體瘤卻已經成為了TCR的階下之囚。TCR的獲批，證明了這種技術有可能聚集并侵入難以治療的癌癥，包括實體瘤。這給與了CAR-T開發(fā)者極大的希望，它們未來可以顯著擴大對免疫療法有反應的患者群體。

       免疫療法利用免疫系統(tǒng)的力量來攻擊癌細胞，TCR則專門增強免疫系統(tǒng)中的T 細胞。T細胞利用其表面受體檢測它們遇到的物質是身體的一部分還是外來病原體，但癌細胞可能躲過這樣的檢測。針對這種問題，研究人員試圖找到幫助T細胞受體識別癌細胞表面的蛋白質片段（抗原）的方法。如果受體識別出這些片段，那么T細胞就會將其目標識別為癌癥并觸發(fā)免疫反應。

       TCR 比CAR-T更進一步，可以通過結合那些也存在于細胞表面的蛋白質片段來識別細胞內癌癥蛋白質，從而為它們提供更多的分子作為靶向。與CAR-T靶向的表面分子相比，這些抗原更有可能是癌細胞獨有的，這就意味著TCR療法脫靶的風險更小。除此之外，相對于CAR-T來說，TCR被耗竭的可能性就較低，這就為它們直搗癌細胞黃龍?zhí)峁┝吮憷菴AR-T發(fā)起更系統(tǒng)性的免疫攻擊?？茖W家們并不完全了解這種現象背后的機制，但認為與細胞外部的蛋白質片段很少有關。

       癌癥免疫療法的領袖一直在探索TCR療法，包括CAR-T先驅Kite（被吉利德收購）和Juno（被Celgene收購）。然而在Tecelra獲批之前，這些TCR努力都沒有獲得修成正果。

       2、Tecelra針對實體瘤獲得成功

       Adaptimmune在一系列癌癥中進行了臨床試驗，包括卵巢癌、頭頸癌和肉瘤，最終在16年的努力之后針對滑膜肉瘤獲得成功，得到了FDA的加速批準，并且成為Adaptimmune的獲批資產。Tecelra也是十多年來滑膜肉瘤的第一個新療法。

       與CAR-T一樣，TCR每種治療方法都是個性化的，需要從患者身體中提取T細胞，并對其進行工程設計，使其表達所需的受體，然后重新輸注入患者體內，這同樣是一個復雜的制造過程，并意味著高昂的標簽價格。 一次性療法Tecelra 的標價為 72.7萬美元。Tecelra也因此創(chuàng)造了美國所有癌癥細胞療法中最昂貴的單劑量標價紀錄。Adaptimmune認為，身披細胞療法和孤兒藥兩項屬性，Tecelra價格可謂合理。Adaptimmune需要四到六周的時間才能為每位患者定制治療。分析師預測，Tecelra峰值銷售額將超過1.7億美元。

       肉瘤是一種罕見的癌癥，據估計，美國每年有 1000 至 1300 人被診斷出患有滑膜肉瘤。這種癌癥經常在人們 20 到40歲之間發(fā)作。滑膜肉瘤目前主要通過手術、放療和化療進行治療。一旦癌癥擴散（常見于肺部），通常將無法治愈。雖然近年來科學家們在用免疫療法治療不同的癌癥方面取得了長足的進步，但將它們應用于肉瘤卻一直是橫亙在人們面前的艱巨挑戰(zhàn)。肉瘤是骨骼和軟組織的腫瘤，滑膜肉瘤尤其被認為是“免疫惰性”的，這意味著沒有很多免疫細胞在這些腫瘤部位周圍存在，導致了此類腫瘤細胞可以“有恃無恐”地增長。“檢查點抑制劑并沒有對這種腫瘤細胞產生有效的影響。

       TCR為扭轉這一困局提供了希望。腫瘤細胞的一些蛋白質片段能夠反映出細胞內的一些蛋白質。TCR的機制是獲取患者自身的T細胞，并賦予它們識別這些蛋白質片段（抗原）的能力，作為癌癥標志物，然后將細胞遞送至腫瘤部位。在Tecelra的關鍵試驗招募了已經接受過至少一種化療的患者，大約43%接受治療的患者看到了反應，反應持續(xù)時間中位數約為6個月，他們的腫瘤縮小。這比在后期治療中使用的化學療法的反應率要高得多，而且afami-cel也顯示出更長的反應持久性。

       入組患者腫瘤細胞高度表達MAGE-A4蛋白。Adaptimmune表示，大約30%的滑膜肉瘤患者符合此項要求，意味著每年可接受400名患者。美國癌癥協會估計，今年美國將有13590人被診斷出患有軟組織癌，使其成為最罕見的腫瘤類型之一。根據估算，這些腫瘤中約有 5% 至 10% 是滑膜肉瘤，這些肉瘤具有侵襲性。Adaptimmune的 數據顯示，轉移性疾病患者的中位五年生存率約為 20%。

       Adaptimmune獲得的是FDA的加速批準，這意味著他們必須在正在進行的上市后驗證性研究中確認這些益處，以最終獲得全面批準。Adaptimmune預計將在明年提交這些結果。無論如何，Tecelra的獲批標志著細胞治療領域又向前邁進了一步。此前FDA已經批準了六種針對癌癥的CAR-T療法，并在今年首次批準了另一種TIC (腫瘤浸潤淋巴細胞) 免疫細胞療法Amtagvi，針對黑色素瘤。Adaptimmune將Tecelra視為在其軟組織癌領域開展更大業(yè)務戰(zhàn)略的第一步。第二種療法lete-cel可能會在明年提交給監(jiān)管機構，用于治療兩種類型的肉瘤。Adaptimmune估計，這兩種療法加起來可以在美國的年銷售額達到4億美元的峰值。

       除了已獲得批準的滑膜肉瘤之外，Tecelra還針對一系列腫瘤進行研究，包括尿路上皮癌（膀胱）、黑色素瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌 （NSCLC）、食管、胃、滑膜肉瘤、粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 （MRCLS）、頭頸部癌等。

       同CAR-T療法一樣，Tecelra也帶有一個黑框警告。接受 Tecelra 治療的患者可能會出現細胞因子釋放綜合征 （CRS），這是一種危險的侵襲性免疫系統(tǒng)反應，包括可能危及生命的反應。在臨床試驗期間，在給藥Tecelra后觀察到CRS。

       3、TCR療法對于CAR-T的影響

       TCR 尋找細胞內靶標，而不僅僅是細胞表面的靶標。從理論上講，這一特征應該幫助他們達到CAR-T難以治療的實體瘤。Tecelra的批準證明了這一點，標志著工程細胞療法首次被FDA批準用于實體瘤。（Iovance Biotherapeutics最近批準的黑色素瘤療法Amtagvi不依賴于與Tecelra相同的基因工程）。

圖1. 針對血癌和實體瘤的CAR-T研究數量逐年走勢圖（左），以及血癌和實體瘤CAR-T療法數量最多的五類適應癥（右）。（圖片來源：Citeline, IQVIA）

       雖然CAR-T療法在獲批數量上遠遠領先于TCR，但一直在努力尋求實體瘤方面的突破。獲得FDA批準的CAT-T均針對血液癌，包括如B細胞淋巴細胞白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤。

       CAR-T療法在實體瘤領域受挫的原因主要體現在以下三個方面：

       ·靶向腫瘤抗原和腫瘤異質性：雖然血癌中存在靶點異質性，但這些疾病更常傾向于表達單個標志物（B細胞標志物CD19）。實體瘤更常具有腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen， TAA），在腫瘤本身上高度表達，但在正常組織中也有較低水平的表達。此外，實體瘤在腫瘤類型（原發(fā)性與轉移性）和患有相同癌癥的患者之間表現出TAA異質性。因此設計出一款在實體瘤中靶向理想靶抗原的CAR-T細胞非常困難。

       ·腫瘤浸潤：確定理想的靶抗原是第一部分，一旦找到靶抗原，CAR-T細胞必須成功到達所需位點并浸潤腫瘤。CAR-T細胞用于全身給藥治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因此很容易接觸到靶點。相比之下，實體瘤CAR-T療法必須克服幾個阻礙CAR-T細胞穿透和歸巢的障礙，例如腫瘤基質和異常脈管系統(tǒng)。

       ·腫瘤微環(huán)境 （TME）：一旦CAR-T細胞侵入內皮屏障，它必須繼續(xù)存活并在險惡的腫瘤微環(huán)境中持續(xù)存在。TME給CAR-T治療帶來了無數障礙，包括由抑制性細胞類型和髓源性抑制細胞組成的腫瘤基質等。此外，成人實體瘤和兒童實體瘤之間 TME 的組成存在差異，在開發(fā)治療方法時可能需要特別考慮。

       雖然TCR療法與CAR-T存在一些區(qū)別，但雙方之間無疑存在關聯性。在血液癌方面取得了重要突破之后，CAR-T療法明顯轉攻實體瘤，從歷史上看，超過 70% 的CAR-T試驗都是針對血液癌癥的，然而，越來越多的 CAR-T 試驗針對實體瘤。2023 年試驗開始數量的CAR-T中有44%針對實體瘤，高于 2019 年的 26%（圖1）。CAR-T在實體瘤研究中僅占比20%，但針對實體瘤的 CAR-T 越來越多地涉及難以治療的癌癥，包括胃癌和胰腺癌。

       Tecelra的成功無疑會為CAR-T的實體瘤研究提供寶貴的借鑒和思路，相信針對實體瘤的CAR-T療法批準即將到來。

       Ref.

       Fidler, B. First-of-its-kind cell therapy approved by FDA for rare soft tissue cancer. Biopharma Dive. 02. 08. 2024.

       Joseph, A. Seeking to unleash immunotherapies on solid tumors, biotech homes in on cell receptors. STAT. 09. 07. 2018.

       Joseph, A. FDA approves innovative T cell immunotherapy for rare soft-tissue cancer. STAT. 02. 08. 2024.

       Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024.

       Guzman, G. et al. CAR-T Therapies in Solid Tumors: Opportunities and Challenges. Curr Oncol Rep. 2023 May; 25(5):479-489. doi: 10.1007/s11912-023-01380-x.