抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研究進(jìn)展

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作者：wan 來(lái)源：CPHI制藥在線

2024-07-11

近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的興起進(jìn)一步拓寬了單克隆抗體的應(yīng)用邊界。ADC結(jié)合了抗體的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的殺傷性，通過(guò)精準(zhǔn)遞送藥物至腫瘤細(xì)胞，顯著減少了對(duì)正常組織的損害，為癌癥治療提供了新的策略。

前言

單克隆抗體類藥物以其高度特異性為癌癥治療帶來(lái)了革命性的突破。通過(guò)特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的抗原，這些抗體能夠改變信號(hào)通路或激發(fā)免疫反應(yīng)，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞。近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的興起進(jìn)一步拓寬了單克隆抗體的應(yīng)用邊界。ADC結(jié)合了抗體的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的殺傷性，通過(guò)精準(zhǔn)遞送藥物至腫瘤細(xì)胞，顯著減少了對(duì)正常組織的損害，為癌癥治療提供了新的策略。

ADC技術(shù)已取得顯著進(jìn)展，自2000年FDA首次批準(zhǔn)Mylotarg用于治療白血病以來(lái)，已有15種ADC藥物獲得批準(zhǔn)，覆蓋多種惡性腫瘤。當(dāng)前，超過(guò)100種ADC候選藥物正處于臨床試驗(yàn)階段，預(yù)示著ADC技術(shù)在未來(lái)可能替代傳統(tǒng)化療。本文總結(jié)了抗體偶聯(lián)設(shè)計(jì)優(yōu)化策略，并對(duì)ADC的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了展望，預(yù)示著ADC在癌癥治療領(lǐng)域的廣闊前景。

抗原靶點(diǎn)和抗體

1.抗原靶點(diǎn)

在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的設(shè)計(jì)中，抗原靶點(diǎn)扮演著識(shí)別目標(biāo)腫瘤位點(diǎn)的核心角色。抗原靶點(diǎn)的選擇對(duì)于ADC的適用范圍、靶向的精確性以及在腫瘤細(xì)胞中的內(nèi)化效率具有決定性的影響。因此，在ADC的研制過(guò)程中，選擇合適的抗原靶點(diǎn)成為了首要考量。理想的抗原靶點(diǎn)應(yīng)展現(xiàn)出高度的腫瘤特異性，即在腫瘤部位高度表達(dá)，而在正常組織或細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或表達(dá)量極低。例如，HER2受體在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)量與健康細(xì)胞相比，幾乎高出百倍。

在選擇抗原靶點(diǎn)時(shí)，我們還需要確保其非分泌性，以避免循環(huán)中的游離抗原與單抗結(jié)合，從而影響ADC的靶向性和安全性。對(duì)于需要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用的ADC，如內(nèi)吞型ADC，我們應(yīng)選擇那些具有適當(dāng)內(nèi)吞速率和合適內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的抗原靶點(diǎn)，以確保ADC與靶點(diǎn)結(jié)合后能有效內(nèi)化。過(guò)去，大多數(shù)已獲批的ADC主要針對(duì)的是腫瘤表面的抗原。然而，近年來(lái)，隨著研究的深入，抗原靶點(diǎn)的選擇范圍已經(jīng)逐步擴(kuò)大至整個(gè)腫瘤微環(huán)境，如新生的血管、腫瘤基質(zhì)等。例如，TM4SF1就是這樣一種抗原靶點(diǎn)，它既能表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，也能在腫瘤脈管系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，為ADC的設(shè)計(jì)提供了更為廣闊的選擇空間。

2.抗體的選擇及優(yōu)化

抗體在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過(guò)選擇性地結(jié)合靶抗原來(lái)啟動(dòng)治療過(guò)程。理想的抗體特性包括適宜的親和力、低免疫原性、高穩(wěn)定性和長(zhǎng)半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗體亞型，其長(zhǎng)半衰期和誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)了ADC的效能。然而，抗體的大小和免疫原性等因素對(duì)ADC的滲透和安全性有著重要影響。為了提高ADC的性能，研究者們探索了新型的小分子量抗體片段，如單鏈抗體（scFv）和抗原結(jié)合片段（Fab），它們具有更好的滲透性和擴(kuò)散能力，能更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。此外，優(yōu)化ADC抗體的設(shè)計(jì)方向包括提高靶向特異性、促進(jìn)內(nèi)吞和增加滲透，這可以通過(guò)使用多肽、單域抗體片段等更小的結(jié)合形式或雙特異性抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，基于雙特異性抗體的ADC可以同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上多個(gè)高表達(dá)的抗原，從而展現(xiàn)出更優(yōu)異的抗腫瘤效果。這些創(chuàng)新的設(shè)計(jì)策略不僅提升了ADC的安全性和療效，也為未來(lái)ADC的研發(fā)提供了新的思路。

3.偶聯(lián)技術(shù)

在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）的設(shè)計(jì)制備中，偶聯(lián)方式的選擇至關(guān)重要。它直接影響ADC的藥物-抗體比率（DAR）和均一性，進(jìn)而決定其生物活性和穩(wěn)定性。目前，偶聯(lián)技術(shù)主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)兩大類。非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，如賴氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián)，依賴抗體分子上的自然殘基作為反應(yīng)位點(diǎn)。盡管這種技術(shù)已被FDA批準(zhǔn)的ADC藥物廣泛采用，但由于抗體上可偶聯(lián)位點(diǎn)的多樣性，導(dǎo)致DAR分布廣泛，異質(zhì)性高，可能影響ADC的穩(wěn)定性和療效。另一個(gè)相關(guān)的技術(shù)是定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，這種技術(shù)通過(guò)修飾或工程化改造抗體，引入特定的活性基團(tuán)用于細(xì)胞毒藥物的偶聯(lián)。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)顯著提高了ADC的均一性，減少了異質(zhì)性和脫靶毒性，擴(kuò)大了治療窗口，對(duì)第三代ADC藥物的研發(fā)具有重要意義。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)將在ADC領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。

總結(jié)與展望

ADC藥物以其獨(dú)特的構(gòu)成，融合了抗體的靶向性和細(xì)胞毒藥物的高效殺傷能力，為腫瘤靶向治療領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的進(jìn)展。經(jīng)過(guò)三代技術(shù)的迭代更新，ADC在藥代動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定性、均一性和抗腫瘤活性等方面均實(shí)現(xiàn)了顯著提升。盡管FDA已批準(zhǔn)多種ADC藥物上市，且眾多潛力ADC產(chǎn)品正在臨床研究中展現(xiàn)出積極結(jié)果，但其進(jìn)一步發(fā)展仍面臨實(shí)體腫瘤滲透性、脫靶安全性及耐藥性等挑戰(zhàn)。展望未來(lái)，ADC的突破將依賴于新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、抗體修飾技術(shù)的創(chuàng)新、高效細(xì)胞毒藥物的篩選、新型連接子的設(shè)計(jì)和偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化。同時(shí)，聯(lián)合治療策略有望成為增強(qiáng)ADC療效、減少耐藥性的有效途徑。此外，ADC的適應(yīng)癥范圍有可能會(huì)更加廣闊，在腫瘤疾病、自身免疫性疾病和代謝性疾病等多個(gè)領(lǐng)域，為更多患者帶來(lái)希望。

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