無(wú)效的加速批準(zhǔn)腫瘤學(xué)療法：天意還是戰(zhàn)之罪？

       1. 腫瘤學(xué)加速批準(zhǔn)替代終點(diǎn)的爭(zhēng)議

       FDA的加速批準(zhǔn)計(jì)劃允許根據(jù)替代終點(diǎn)而不是總生存率作為監(jiān)管審批的憑據(jù)?？傮w生存率通常是腫瘤學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，畢竟腫瘤學(xué)療法的終 極目標(biāo)是延長(zhǎng)患者的生命。因此加速批準(zhǔn)政策中引發(fā)廣泛爭(zhēng)論的一點(diǎn)就在于替代終點(diǎn)的合理性。

       最近發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一篇文章《接受加速批準(zhǔn)的癌癥藥物的臨床效益和監(jiān)管結(jié)果》（Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval）聲稱(chēng)，2013年至2017年獲得加速批準(zhǔn)的癌癥藥物中， 經(jīng)過(guò) 5 年多的隨訪后，41% (19/46) 的患者在驗(yàn)證性試驗(yàn)中并未改善總體生存率或生活質(zhì)量，另外 15% 的患者尚未獲得這方面的結(jié)果。

       2. 加速批準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)收益比

       依照替代終點(diǎn)作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加速批準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行審批，其風(fēng)險(xiǎn)收益比究竟如何？

       首先，通過(guò)加速審批上市的藥物，并非全部缺乏臨床益處，很多藥物通過(guò)了上市后驗(yàn)證性研究并最終升級(jí)為全面批準(zhǔn)。不可否認(rèn)的是，獲得加速批準(zhǔn)藥物至少針對(duì)替代終點(diǎn)獲得了成功，但它們并不一定優(yōu)于當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。而且值得注意的是，將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)槿媾鷾?zhǔn)通常是基于總體生存獲益方面的數(shù)據(jù)。

       4月22日發(fā)表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network上的一篇文章檢查了截至 2022 年 12 月通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑上市的 69 種腫瘤療法，這些療法獲得了總體生存率的數(shù)據(jù)。這些適應(yīng)癥涵蓋罕見(jiàn)且快速進(jìn)展的晚期癌癥，例如中位總生存期為 16 個(gè)月且預(yù)期壽命延長(zhǎng) 6 個(gè)月的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

       該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：

       • 分析估計(jì)，從 2006 年到 2022 年，在可獲得總體生存數(shù)據(jù)的 69 種加速批準(zhǔn)產(chǎn)品中，約 91.1萬(wàn)名癌癥患者的生命年增加了約 26.3萬(wàn)年。如果這個(gè)時(shí)間表延長(zhǎng)到 2026 年，額外的生命年將增加到 38.2萬(wàn)年（圖1）。

       • 在亞組分析中，接受孤兒藥指定產(chǎn)品治療的 264061 人生命年延長(zhǎng)了 145413 年，比標(biāo)準(zhǔn)治療延長(zhǎng)了 16.5%。

圖1. 按癌癥類(lèi)型劃分的年度和累積 LYG (life years gained，增加生命年)。CML，慢性粒細(xì)胞白血?。?LYG，獲得的生命年； MM，多發(fā)性骨髓瘤； NSCLC，非小細(xì)胞肺癌； RCC，腎細(xì)胞癌。（圖片來(lái)源：Journal of the National Comprehensive Cancer Network）

       3. 失敗的加速批準(zhǔn)，問(wèn)題出在加速批準(zhǔn)本身嗎？

       Journal of the National Comprehensive Cancer Network的這篇文章表明，加速批準(zhǔn)并非完 美的，這是眾所周知的事實(shí)，一些通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑上市的藥物確實(shí)在驗(yàn)證性試驗(yàn)中失敗了。但需要強(qiáng)調(diào)的是，這是產(chǎn)品的失敗，而不應(yīng)該被看做流程的失敗，只能說(shuō)流程可能存在缺陷。

       首先要強(qiáng)調(diào)的是，癌癥的加速批準(zhǔn)并不可以過(guò)度地"由此及彼"地推廣到其它罕見(jiàn)疾病和一些常見(jiàn)疾病，例如已經(jīng)成功確定生物標(biāo)志物的乙型肝炎。

       除此之外，很難預(yù)測(cè)哪種加速批準(zhǔn)療法將產(chǎn)生優(yōu)于現(xiàn)有的一線療法。現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)在加速批準(zhǔn)后的驗(yàn)證性研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但這并不意味著這個(gè)過(guò)程會(huì)更加耗時(shí)，只是說(shuō)上市后驗(yàn)證性研究與傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）有所不同。

       當(dāng)一種用于治療嚴(yán)重疾病的藥物預(yù)計(jì)比現(xiàn)有治療方法具有優(yōu)勢(shì)時(shí)，根據(jù)美國(guó)法律可以使用加速批準(zhǔn)途徑。數(shù)據(jù)必須始終是 FDA 每項(xiàng)決策的基礎(chǔ)，但數(shù)據(jù)并不總是黑白分明的。就像很多研究中，統(tǒng)計(jì)學(xué)給出的p值表明治療組相對(duì)于對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)顯著性，但未必能獲得FDA的批準(zhǔn)，因?yàn)榭赡懿痪邆渑R床顯著性。因此FDA在審視加速批準(zhǔn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)模棱兩可的情況，就像當(dāng)初加速批準(zhǔn)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys時(shí)那樣，會(huì)在晦澀不明的數(shù)據(jù)面前衡量風(fēng)險(xiǎn)收益比，從而做出是否進(jìn)行加速批準(zhǔn)的決定。

       但正所謂"不審勢(shì)即寬嚴(yán)皆誤"，F(xiàn)DA面對(duì)著的是對(duì)治療疾病望眼欲穿的患者群體和他們背后的患者權(quán)益組織。為此FDA推出了以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā) (PFDD，Patient-focused drug development) 策略，確保捕獲患者的經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求和優(yōu)先事項(xiàng)，將其納入藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估中?；颊叩穆曇艨梢詭椭鶩DA了解藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估的治療背景。

       從以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃中汲取的一個(gè)重要教訓(xùn)是，患者往往愿意接受更高的風(fēng)險(xiǎn)換來(lái)利益，而這些利益在審評(píng)者來(lái)看卻只是次要的好處。

       如何讓盡可能有效的藥物最快地抵達(dá)患者手中，是加速批準(zhǔn)的核心要義。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，依靠加速批準(zhǔn)上市的癌癥治療比傳統(tǒng)批準(zhǔn)的時(shí)間平均早三到四年。 例如禮來(lái)的胸膜間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌藥物Alimta^®（pemetrexed）加速批準(zhǔn)使得超過(guò) 900 萬(wàn)人提前獲得藥物。 從這一角度來(lái)看，加速批準(zhǔn)符合了30年前制定策略時(shí)的初衷。

       4. FDA加速批準(zhǔn)指南與替代終點(diǎn)的修正

       2023年3月24日， FDA發(fā)布了加速批準(zhǔn)腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指南草案，允許單臂試驗(yàn)和客觀反應(yīng)率（ORR, objective response rate）作為替代終點(diǎn)，并且有可能仍然使用PFS作為將加速批準(zhǔn)升級(jí)為全面批準(zhǔn)的依據(jù)。該指南草案指出，那些基于單臂試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)的腫瘤學(xué)療法，F(xiàn)DA可能要求上市后試驗(yàn)來(lái)評(píng)估PFS或總體生存率，并且可能需要單獨(dú)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。包括NBCC（National Brest Cancer Coalation）在內(nèi)的組織已經(jīng)對(duì)于使用ORR和PFS替代終點(diǎn)證明臨床效應(yīng)的做法表示了反對(duì)。

       另一方面，F(xiàn)DA的舉動(dòng)還透露出修正替代終點(diǎn)的意圖。在2024年4月12日召開(kāi)的FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上，微小殘留病 (MRD，minimal residual disease) 被一致認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)闹С侄喟l(fā)性骨髓瘤治療藥物加速批準(zhǔn)的新型終點(diǎn)。微小殘留病是指在治療結(jié)束后，經(jīng)過(guò)常規(guī)檢測(cè)方法無(wú)法檢測(cè)到的極微小的癌細(xì)胞或異常細(xì)胞。在癌癥治療中，常規(guī)的臨床檢查可能無(wú)法檢測(cè)到微小殘留病，但通過(guò)更敏感的檢測(cè)方法，如分子生物學(xué)技術(shù)或流式細(xì)胞術(shù)，可以檢測(cè)到極少量的殘留癌細(xì)胞。微小殘留病的存在可能暗示著患者可能在未來(lái)復(fù)發(fā)，因此對(duì)于評(píng)估治療效果和預(yù)測(cè)患者預(yù)后至關(guān)重要。腫瘤藥物委員會(huì)認(rèn)為，如果未來(lái)發(fā)現(xiàn)MRD并不可靠地預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展或患者生存，那么先前基于MRD作為終點(diǎn)所做的加速批準(zhǔn)可以被取消。MRD未來(lái)作為多發(fā)性骨髓瘤新的替代終點(diǎn)，也就意味著FDA有可能將淘汰ORR作為這一適應(yīng)癥加速批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)。腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)還討論了 MRD 評(píng)估的敏感性，專(zhuān)家一致認(rèn)為 10-5 閾值是合適的。

       很顯然，盡管行業(yè)認(rèn)可加速批準(zhǔn)的動(dòng)機(jī)，但針對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)議，恐怕仍然要持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間。與此同時(shí)，F(xiàn)DA也逐漸認(rèn)識(shí)到了加速批準(zhǔn)可能帶來(lái)的弊端，并且正在通過(guò)尋求新的法案和監(jiān)管規(guī)定來(lái)不斷修正失誤，并且優(yōu)化加速批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)利益比。未來(lái)肯定還會(huì)出現(xiàn)加速批準(zhǔn)但最終被證明為無(wú)效的藥物，但非戰(zhàn)之罪。

       Ref.

       Liu, I, T. T. et al. Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA. Published online April 07, 2024. doi:10.1001/jama.2024.2396

       Benedict, A. et al. Life Years Gained From the FDA Accelerated Approval Program in Oncology: A Portfolio Model. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 22. 04. 2024.

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       Pitts, P. J. et al. Bashing accelerated approval isn't supported by the data. STAT. 23. 04. 2024.

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